Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comuni osservate con Skilarence nello studio clinico di fase III (1102) sui pazienti affetti da psoriasi sono state eventi gastrointestinali (62,7%), vampate (20,8%) e linfopenia (10,0%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata ritenuta lieve e non ha portato all’interruzione del trattamento dello studio. Le uniche reazioni avverse che hanno portato all’interruzione del trattamento in >5% dei pazienti sono state di tipo gastrointestinale. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e la gestione clinica delle reazioni avverse, vedere il paragrafo 4.4. Tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse manifestate dai pazienti trattati con Skilarence durante lo studio clinico e con Fumaderm, un medicinale correlato contenente dimetilfumarato insieme ad altri esteri dell’acido fumarico. La frequenza delle reazioni avverse è definita usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); rara (≥1/10.000, <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Linfopenia	Molto comune
	Leucopenia	Molto comune
	Eosinofilia	Comune
	Leucocitosi	Comune
	Leucemia linfatica acuta*	Molto rara
	Pancitopenia irreversibile*	Molto rara
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Appetito ridotto	Comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Comune
	Parestesia	Comune
	Vertigini*	Non comune
	Leucoencefalopatia multifocale progressiva*	Non nota
Patologie vascolari	Vampate	Molto comune
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Molto comune
	Distensione addominale*	Molto comune
	Dolore addominale	Molto comune
	Nausea	Molto comune
	Vomito	Comune
	Dispepsia	Comune
	Stitichezza	Comune
	Fastidio addominale	Comune
	Flatulenza	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eritema	Comune
	Sensazione di bruciore della pelle	Comune
	Prurito	Comune
	Dermatite allergica *	Rara
Patologie renali e urinarie	Proteinuria*	Non comune
	Insufficienza renale*	Non nota
	Sindrome di Fanconi*	Non nota
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Affaticamento	Comune
	Sensazione di calore	Comune
	Astenia	Comune
Esami diagnostici	Aumento degli enzimi epatici	Comune
	Aumento della creatinina sierica*	Non comune

*Reazioni avverse aggiuntive segnalate con Fumaderm, un medicinale correlato contenente dimetilfumarato insieme ad altri esteri dell’acido fumarico. Descrizione delle reazioni avverse specifiche Disturbi gastrointestinali I dati provenienti dallo studio clinico di Fase III e dalla letteratura mostrano che le patologie gastrointestinali con i prodotti contenenti dimetilfumarato hanno più probabilità di manifestarsi durante i primi 2-3 mesi dopo l’inizio del trattamento. Non è possibile identificare alcuna relazione apparente con la dose e nessun fattore di rischio per il manifestarsi di queste razioni avverse. La diarrea era una reazione avversa comune (36,9%) fra i pazienti che assumevano Skilarence, che ha comportato l’interruzione del trattamento nel 10% circa dei pazienti. Più del 90% di questi eventi di diarrea erano di gravità da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.4). Vampate Sulla base delle osservazione nello studio clinico di Fase III e sui dati della letteratura, le vampate si manifestano con maggior probabilità durante le prime settimane del trattamento e tendono a diminuire con il tempo. Nello studio clinico un totale del 20,8% dei pazienti che hanno ricevuto Skilarence hanno manifestato vampate, che nella maggior parte dei casi erano lievi (vedere paragrafo 4.4). L’esperienza clinica pubblicata con prodotti contenenti dimetilfumarato mostra che singoli episodi di vampate si sono manifestati solitamente poco dopo l’assunzione delle compresse e si sono risolti entro poche ore. Alterazioni ematologiche I dati provenienti dallo studio clinico di Fase III e dalla letteratura mostrano che le alterazioni nei parametri ematologici si manifestano con maggior probabilità durante i primi 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con dimetilfumarato. In particolare, nello studio clinico c’è stata una leggera diminuzione della conta media di linfociti iniziata fra le settimane 3 e 5 e che ha raggiunto il massimo alla settimana 12, quando circa un terzo dei pazienti aveva valori di linfociti inferiori a 1,0x10⁹/l. I valori medio e mediano dei linfociti sono rimasti compresi nell’intervallo normale durante lo studio clinico. Alla settimana 16 (fine del trattamento), non ci sono state ulteriori diminuzioni nella conta linfocitica. Alla settimana 16 del trattamento, 13/175 (7,4%) pazienti avevano valori di linfociti <0,7x 10⁹/l. Il prelievo di sangue per i test clinici di laboratorio sulla sicurezza alle visite di follow-up è stato eseguito solo in caso di anomalie alla visita precedente. Durante il periodo di follow-up libero da trattamento, i valori dei linfociti di <0,7x 10⁹/l sono stati osservati in 1/29 (3,5%) pazienti a 6 mesi e 0/28 (0%) a 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento. A 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento, 3/28 (10,7%) pazienti avevano valori di linfociti inferiori a 1,0x10⁹/l, che costituirebbe il 3/279 (1,1%) dei pazienti che hanno iniziato il trattamento con Skilarence. È stata osservata una diminuzione della conta leucocitaria totale alla settimana 12 di trattamento, che è leggermente aumentata di nuovo alla settimana 16 (fine del trattamento); 12 mesi dopo l’interruzione del trattamento tutti i pazienti avevano valori superiori a 3,0x10⁹/l. È stato notato un aumento temporaneo dei valori medi degli eosinofili alla settimana 3, che ha raggiunto un massimo alla settimana 5 e 8 ed è tornato ai valori basali alla settimana 16. Per le raccomandazioni sul monitoraggio e la gestione clinica delle reazioni ematologiche avverse, vedere il paragrafo 4.4. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.