Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse gravi non comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib includono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, sindrome di encefalopatia posteriore reversibile, pneumopatia infiltrativa diffusa acuta e raramente neuropatia autonomica. Le reazioni avverse più comunemente riportate durante il trattamento con bortezomib sono nausea, diarrea, costipazione, vomito, affaticamento, piressia, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (inclusa quella sensoriale), mal di testa, parestesia, riduzione dell’appetito, dispnea, rash, herpes zoster e mialgia. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Mieloma multiplo Gli effetti indesiderati riportati in Tabella 7 sono quelli considerati dagli sperimentatori con una possibile o probabile relazione causale con bortezomib. Queste reazioni avverse sono basate su un insieme di dati integrati di 5.476 pazienti di cui 3.996 trattati con 1,3 mg/m² di bortezomib e inclusi nella Tabella 7. Bortezomib è stato somministrato complessivamente in 3.974 pazienti per il trattamento del mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. La Tabella 7 è stata generata usando la versione 14.1 di MedDRA. Sono state anche riportate le reazioni avverse derivanti da segnalazioni post-marketing non osservate durante gli studi clinici. Tabella 7: Reazioni avverse in pazienti con mieloma multiplo trattati con bortezomib in monoterapia o in associazione

Classificazione sistemico organica	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Herpes zoster (include disseminato e oftalmico), Polmonite *, Herpes simplex *, Infezione micotica *,
	Non comune	Infezione*, Infezione batterica ^, Infezione virale *, Sepsi (incluso shock settico) *, Broncopolmonite, Infezione da herpes virus *, Meningoencefalite erpetica #, Batteriemia (inclusa stafilococcica), Orzaiolo, Influenza, Cellulite, Infezioni associate al catetere, Infezione cutanea *, Infezione all’orecchio *, Infezione da Stafilococco, Infezione ai denti *
	Raro	Meningite (inclusa meningite batterica), Infezione da virus di Epstein-Barr, Herpes genitale, Tonsillite, Mastoidite, Sindrome da affaticamento post-virale
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Raro	Tumori maligni, Leucemia plasmocitaria, Carcinoma cellulare renale, Massa, Micosi fungoide, Tumori benigni *
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia *, Neutropenia *, Anemia *
	Comune	Leucopenia*, Linfopenia *
	Non comune	Pancitopenia *, Neutropenia febbrile, Coagulopatia *, Leucocitosi *, Linfoadenopatia, Anemia emolitica *
	Raro	Coagulazione intravascolare disseminata, Trombocitosi *, Sindrome da iperviscosità, Patologia delle piastrine NOS, Porpora trombocitopenica, Patologia del sangue NOS, Diatesi emorragica, Infiltrazione linfocitica
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Angioedema *, Ipersensibilità *
	Raro	Shock anafilattico, Amiloidosi, Reazione immuno-complesso mediata di tipo III
Patologie endocrine	Non comune	Sindrome di Cushing *, Ipertiroidismo *, Sindrome da secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico (SIADH)
	Raro	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Comune	Disidratazione, Ipokaliemia *, Iponatremia *, Alterazione dei livelli di glucosio nel sangue *, Ipocalcemia *, Alterazione enzimatica *
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale, Mancato accrescimento *, Ipomagnesiemia *, Ipofosfatemia *, Iperkaliemia *, Ipercalcemia *, Ipernatremia *, Livelli anormali di acido urico *, Diabete mellito *, Ritenzione idrica
	Raro	Ipermagnesiemia *, Acidosi, Squilibrio elettrolitico *, Sovraccarico di fluidi, Ipocloremia *, Ipovolemia, Ipercloremia *, Iperfosfatemia *, Disturbi metabolici, Carenza del complesso di vitamina B, Carenza di vitamina B12, Gotta, Aumento dell’appetito, Intolleranza all’alcol
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi dell’umore *, Ansia *, Disordini e disturbi del sonno *
	Non comune	Disturbi mentali *, Allucinazioni *, Disturbo psicotico *, Stato confusionale *, Irrequietezza
	Raro	Ideazione suicidaria *, Disturbo dell’adattamento, Delirio, Riduzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatie *, Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia *, Neuralgia *
	Comune	Neuropatia motoria *, Perdita di coscienza (incluso sincope), Capogiri *, Disgeusia *, Letargia, Mal di testa *
	Non comune	Tremore, Neuropatia periferica sensomotoria, Discinesia *, Disturbi della coordinazione cerebellare e dell’equilibrio*, Perdita di memoria (esclusa demenza) *, Encefalopatia *, Sindrome di encefalopatia posteriore reversibile #, Neurotossicità, Disturbi convulsivi *, Neuralgia post erpetica, Disturbi della parola *, Sindrome delle gambe senza riposo, Emicrania, Sciatalgia, Disturbo dell’attenzione, Riflessi alterati *, Parosmia
	Raro	Emorragia cerebrale *, Emorragia intracranica (inclusa emorragia subaracnoidea) *, Edema cerebrale, Attacco ischemico transitorio, Coma, Squilibrio del sistema nervoso autonomo, Neuropatia autonomica, Paralisi dei nervi cranici *, Paralisi *, Paresi *, Presincope, Sindrome del tronco cerebrale, Disturbi cerebrovascolari, Lesione della radice nervosa, Iperattività psicomotoria, Compressione del midollo spinale, Disturbo cognitivo NOS, Disfunzione motoria, Disturbi del sistema nervoso NOS, Radicoliti, Perdita di saliva, Ipotonia
Patologie dell’occhio	Comune	Gonfiore oculare *, Visione alterata *, Congiuntivite *
	Non comune	Emorragia oculare *, Infezione delle palpebre *, Infiammazione dell’occhio *, Diplopia, Secchezza oculare *, Irritazione oculare *, Dolore oculare, Aumento della lacrimazione, Secrezioni oculari
	Raro	Lesione della cornea *, Esoftalmo, Retinite, Scotoma, Disturbi dell’occhio (incluse le palpebre), NOS, Dacrioadenite acquisita, Fotofobia, Fotopsia, Neuropatia ottica #, Diversi gradi di disabilità visiva (fino alla cecità) *
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini *
	Non comune	Disacusia (incluso tinnito) *, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità), Fastidio all’orecchio *
	Raro	Emorragia all’orecchio, Neuronite vestibolare, Disturbi dell’orecchio NOS
Patologie cardiache	Non comune	Tamponamento cardiaco *, Arresto cardio-polmonare *, Fibrillazione cardiaca (inclusa fibrillazione atriale), Insufficienza cardiaca (inclusa insufficienza ventricolare destra e sinistra) ^, Aritmia *, Tachicardia *, Palpitazioni, Angina pectoris, Pericardite (incluso versamento pericardico) *, Cardiomiopatia *, Disfunzione ventricolare *, Bradicardia
	Raro	Flutter atriale, Infarto del miocardio *, Blocco atrioventricolare *, Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), Torsione di punta, Angina instabile, Disturbi alle valvole cardiache *, Insufficienza coronarica arteriosa, Arresto sinusale
Patologie vascolari	Comune	Ipotensione *, Ipotensione ortostatica, Ipertensione *
	Non comune	Accidente cerebrovascolare *, Trombosi venosa profonda *, Emorragia *, Tromboflebite (inclusa tromboflebite superficiale), Collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), Flebite, Vampate *, Ematoma (incluso ematoma perirenale) *, Scarsa circolazione periferica *, Vasculite, Iperemia (inclusa iperemia oculare) *
	Raro	Embolia periferica, Linfoedema, Pallore, Eritromelalgia, Vasodilatazione, Alterazione del colore delle vene, Insufficienza venosa
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea *, Epistassi, Infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori *, Tosse *
	Non comune	Embolia polmonare, Versamento pleurico, Edema polmonare (incluso edema acuto), Emorragia alveolare polmonare *, Broncospasmo, Malattia polmonare cronica ostruttiva *, Ipossiemia *, Congestione del tratto respiratorio *, Ipossia, Pleurite *, Singhiozzo, Rinorrea, Disfonia, Dispnea sibilante
	Raro	Insufficienza respiratoria, Sindrome da distress respiratorio acuto, Apnea, Pneumotorace, Atelettasia, Ipertensione polmonare, Emottisi, Iperventilazione, Ortopnea, Polmonite, Alcalosi respiratoria, Tachipnea, Fibrosi polmonare, Disturbi bronchiali *, Ipocapnia *, Malattia interstiziale polmonare, Infiltrazione polmonare, Tensione della gola, Gola secca, Aumento delle secrezioni delle vie aeree superiori, Irritazione della gola, Sindrome della tosse delle vie respiratorie superiori
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito *, Diarrea *, Stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale) *, Dispepsia, Stomatite *, Distensione addominale, Dolore orofaringeo *, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico), Disturbi del cavo orale *, Flatulenza
	Non comune	Pancreatite (inclusa pancreatite cronica) *, Ematemesi, Tumefazione delle labbra *, Ostruzione gastrointestinale (incluso ostruzione dell’intestino tenue, ileo) *, Disagio addominale, Ulcera al cavo orale *, Enterite *, Gastrite *, Sanguinamento gengivale, Malattia da reflusso gastroesofageo *, Colite (incluso colite da clostridium difficile) *, Colite ischemica #, Infiammazione gastrointestinale *, Disfagia, Sindrome del colon irritabile, Disturbi gastrointestinali NOS, Lingua biancastra, Disturbi della motilità gastrointestinale *, Disturbi delle ghiandole salivari *
	Raro	Pancreatite acuta, Peritonite *, Edema della lingua *, Ascite, Esofagite, Cheilite, Incontinenza fecale, Atonia dello sfintere anale, Fecaloma *, Ulcerazione o perforazione gastrointestinale *, Ipertrofia gengivale, Megacolon, Perdite rettali, Vesciche orofaringee *, Dolore alle labbra, Periodontite, Ragade anale, Modifica delle abitudini intestinali, Proctalgia, Modificazione delle feci
Patologie epatobiliari	Comune	Alterazione dei livelli enzimatici epatici *
	Non comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico), Epatite *, Colestasi
	Raro	Insufficienza epatica, Epatomegalia, Sindrome di Budd-Chiari, Epatite da citomegalovirus, Emorragia epatica, Colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea *, Prurito *, Eritema, Cute secca
	Non comune	Eritema multiforme, Orticaria, Dermatosi febbrile neutrofilica acuta, Eruzione cutanea tossica, Necrolisi epidermale tossica *, Sindrome di Stevens-Johnson *, Dermatite *, Alterazione dei capelli *, Petecchie, Ecchimosi, Lesione cutanea, Porpora, Massa cutanea *, Psoriasi, Iperidrosi, Sudorazione notturna, Ulcera da decubito #, Acne *, Vesciche *, Alterazione della pigmentazione *
	Raro	Reazione cutanea, Infiltrazione linfocitica di Jessner, Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, Emorragia sottocutanea, Livedo reticularis, Ispessimento della cute, Papule, Reazioni di fotosensibilità, Seborrea, Sudori freddi, Disturbi della pelle NOS, Eritrosi, Ulcera della pelle, Alterazione delle unghie
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico *
	Comune	Spasmi muscolari *, Dolore agli arti, Debolezza muscolare
	Non comune	Contrazioni muscolari, Gonfiore alle articolazioni, Artrite *, Rigidità articolare, Miopatie *, Sensazione di pesantezza
	Raro	Rabdomiolisi, Sindrome dell’articolazione temporo-mandibolare, Fistola, Versamento articolare, Dolore alla mascella, Patologia ossea, Infezioni e infiammazione del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo *, Ciste sinoviale
Patologie renali e urinarie	Comune	Compromissione renale *
	Non comune	Insufficienza renale acuta, Insufficienza renale cronica *, Infezioni delle vie urinarie *, Segni e sintomi alle vie urinarie *, Ematuria *, Ritenzione urinaria, Disturbi della minzione *, Proteinuria, Azotemia, Oliguria *, Pollachiuria
	Raro	Irritazione della vescica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Emorragia vaginale, Dolore genitale *, Disfunzione erettile
	Raro	Disturbi ai testicoli *, Prostatite, Patologia della mammella nella donna, Dolore all’epididimo, Epididimite, Dolore pelvico, Ulcera vulvare
Patologie congenite, familiari e genetiche	Raro	Aplasia, Malformazione gastrointestinale, Ittiosi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia *, Affaticamento, Astenia
	Comune	Edema (incluso edema periferico), Brividi, Dolore *, Malessere *
	Non comune	Peggioramento generale della salute fisica*, Edema al viso *, Reazioni al sito di iniezione *, Patologie della mucosa *, Dolore al torace, Disturbi dell’andatura, Sensazione di freddo, Stravaso *, Complicanze correlate al catetere *, Cambiamento della sensazione di sete *, Fastidio al torace, Sensazione di cambiamento della temperatura corporea *, Dolore al sito di iniezione *
	Raro	Morte (inclusa morte improvvisa), Insufficienza multiorgano, Emorragia al sito di iniezione *, Ernia (incluso iato) *, Compromissione del processo di cicatrizzazione *, Infiammazione, Flebite al sito di iniezione *, Dolorabilità, Ulcera, Irritabilità, Dolore toracico non cardiaco, Dolore nel sito del catetere, Sensazione di corpo estraneo
Esami diagnostici	Comune	Riduzione ponderale
	Non comune	Iperbilirubinemia *, Alterazione delle analisi delle proteine *, Aumento ponderale, Alterazione degli esami del sangue *, Aumento della proteina C-reattiva
	Raro	Livelli di gas nel sangue anormali *, Alterazione dell’elettrocardiogramma (incluso prolungamento dell’intervallo QT) *, Alterazione dell’INR (indice internazionale normalizzato) *, Diminuzione del pH gastrico, Aumento dell’aggregazione piastrinica, Aumento della troponina I, Identificazione del virus e sierologia *, Alterazione delle analisi delle urine *
Traumatismo, avvelenamento e complicanze da procedura	Non comune	Caduta, Contusione
	Raro	Reazione trasfusionale, Fratture *, Rigidità *, Lesioni facciali, Lesioni articolari *, Ustioni, Lacerazione, Dolore procedurale, Lesioni da radiazione *
Procedure mediche e chirurgiche	Raro	Attivazione macrofagica

NOS = non altrimenti specificato * Raggruppamento di più di un termine MedDRA ^# Reazione avversa post-marketing Linfoma a cellule mantellari (MCL) Il profilo di sicurezza di bortezomib in 240 pazienti con MCL trattati con bortezomib alla dose di 1,3 mg/m² in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BoR -CAP) versus 242 pazienti trattati con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone [R-CHOP] è risultato abbastanza simile a quello osservato nei pazienti con mieloma multiplo, e le principali differenze sono descritte di seguito. Le reazioni avverse al farmaco identificate associate all’uso della terapia di combinazione (BoR-CAP) sono state infezione da epatite B (< 1%) e ischemia del miocardio (1,3%). La simile incidenza di questi eventi in entrambi i bracci, indica che queste reazioni avverse al farmaco non sono attribuibili al solo bortezomib. Altre notevoli differenze osservate nella popolazione di pazienti con MCL rispetto ai pazienti con mieloma multiplo sono state una incidenza ≥ 5% più elevata di reazioni avverse ematologiche (neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia, linfopenia), neuropatia sensoriale periferica, ipertensione, piressia, polmonite, stomatite e alterazioni dei capelli. Le reazioni avverse al farmaco identificate con una incidenza ≥ 1%, con una incidenza simile o maggiore nel braccio BoR-CAP e con almeno una possibile o probabile correlazione causale con un componente del braccio BoR-CAP sono elencate nella Tabella 8 che segue. Questa include anche le reazioni avverse al farmaco identificate nel braccio BoR-CAP considerate dagli sperimentatori aventi una possibile o probabile relazione causale con bortezomib sulla base dei dati storici provenienti dagli studi sul mieloma multiplo. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito per classificazione per sistemi e organi e per gruppi di frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (non può essere stimata in base ai dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. La Tabella 8 è stata generata usando la versione 16 di MedDRA. Tabella 8 Reazioni avverse in pazienti con linfoma mantellare trattati con BoR-CAP

Classificazione per sistemi e organi	Incidenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Polmonite *
	Comune	Sepsi (incluso shock settico) *, Herpes zoster (include disseminato e oftalmico), Infezione da herpes virus *, Infezione batterica, Infezioni delle vie respiratorie superiori/inferiori *, Infezione micotica *, Herpes simplex *
	Non comune	Epatite B, Infezione *, Broncopolmonite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Trombocitopenia *, Neutropenia febbrile, Neutropenia *, Leucopenia *, Anemia *, Linfopenia *
	Non comune	Pancitopenia *
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità *
	Non comune	Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito
	Comune	Ipopotassiemia *, Alterazione dei livelli di glucosio nel sangue *, Iposodiemia *, Diabete mellito *, Ritenzione idrica
	Non comune	Sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Comune	Disordini e disturbi del sonno *
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia sensoriale periferica, Disestesia *, Neuralgia *
	Comune	Neuropatie *, Neuropatia motoria *, Perdita di coscienza (incluso sincope), Encefalopatia *, Neuropatia periferica sensomotoria, Capogiri *, Disgeusia *, Neuropatia autonomica
	Non comune	Squilibrio del sistema nervoso autonomo
Patologie dell’occhio	Comune	Visione alterata *
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Disacusia (incluso tinnito) *
	Non comune	Vertigini *, Compromissione dell’udito (fino ed inclusa sordità)
Patologie cardiache	Comune	Fibrillazione cardiaca (inclusa fibrillazione atriale), Aritmia *, Insufficienza cardiaca (inclusa insufficienza ventricolare destra e sinistra) *, Ischemia miocardica, Disfunzione ventricolare *
	Non comune	Disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno)
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione*, Ipotensione *, Ipotensione ortostatica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Dispnea *, Tosse *, Singhiozzo
	Non comune	Sindrome acuta da distress respiratorio, Embolia polmonare, Polmonite, Ipertensione polmonare, Edema polmonare (incluso edema acuto)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Sintomi di nausea e vomito *, Diarrea *, Stomatite *, Stitichezza
	Comune	Emorragia gastrointestinale (incluso mucosale) *, Distensione addominale, Dispepsia, Dolore orofaringeo *, Gastrite *, Ulcera al cavo orale *, Disagio addominale, Disfagia, Infiammazione gastrointestinale *, Dolore addominale (incluso dolore gastrointestinale e splenico) *, Disturbi del cavo orale *
	Non comune	Colite (incluso colite da clostridium difficile) *
Patologie epatobiliari	Comune	Epatotossicità (incluso disturbo epatico)
	Non comune	Insufficienza epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Alterazione dei capelli *
	Comune	Prurito *, Dermatite *, Eruzione cutanea *
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Spasmi muscolari *, Dolore muscoloscheletrico *, Dolore agli arti
Patologie renali e urinarie	Comune	Infezioni delle vie urinarie *
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia *, Affaticamento, Astenia
	Comune	Edema (incluso edema periferico), Brividi, Reazioni al sito di iniezione *, Malessere *
Esami diagnostici	Comune	Iperbilirubinemia *, Alterazione delle analisi delle proteine *, Riduzione ponderale, Aumento ponderale

* Raggruppamento di più di un termine MedDRA Descrizione delle reazioni avverse selezionate Riattivazione del virus Herpes zoster Mieloma multiplo La profilassi antivirale è stata adottata nel 26% dei pazienti per il braccio di trattamento Bo+M+P. L’incidenza di herpes zoster tra i pazienti del braccio Bo+M+P è stata del 17% per i pazienti che non avevano ricevuto profilassi antivirale, rispetto al 3% per i pazienti che avevano ricevuto tale profilassi. Linfoma a cellule mantellari La profilassi antivirale è stata somministrata a 137 su 240 pazienti (57%) nel braccio BoR-CAP. L’incidenza dell’herpes zoster tra i pazienti nel braccio BoR-CAP è stata del 10,7% per i pazienti ai quali non è stata somministrata la profilassi antivirale rispetto al 3,6% per i pazienti ai quali è stata somministrata la profilassi antivirale (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione e infezione da virus dell’epatite B (HBV) Linfoma a cellule mantellare L’infezione da HBV con esito fatale si è verificato nello 0,8% (n = 2) dei pazienti non trattati con bortezomib (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; R-CHOP) e nello 0,4% (n = 1) dei pazienti che hanno ricevuto bortezomib in associazione con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (BoR-CAP). L’incidenza globale dell’infezione da epatite B è stata simile nei pazienti trattati con BoR-CAP o con R-CHOP (0,8% vs 1,2% rispettivamente). Neuropatia periferica nei regimi in associazione Mieloma multiplo L’incidenza della neuropatia periferica nei regimi in associazione relativa agli studi clinici nei quali bortezomib è stato somministrato come trattamento di induzione in associazione a desametasone (studio IFM-2005-01), e a desametasone e talidomide (studio MMY-3010), è presentata nella tabella seguente: Tabella 9: Incidenza della neuropatia periferica durante il trattamento di induzione per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	IFM-2005-01		MMY-3010
	VDDx (n=239)	BoDx (n=239)	TDx (N=126)	BoTDx (N=130)
Incidenza di NP (%)
NP di tutti i gradi	3	15	12	45
NP ≥ Grado 2	1	10	2	31
NP ≥ Grado 3	< 1	5	0	5
Interruzione a causa di NP (%)	< 1	2	1	5

VDDx= vcincristina, doxorubicina, desmetasone; BoDx = bortezomib, desametasone; TDx = talidomide, betametasone; BoTDx = bortezomib, talidomide, desametasone; NP = Neuropatia periferica Nota: Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria, neuropatia periferica sensoriale, e polineuropatia. Linfoma a cellule mantellari Nello studio LYM-3002 nel quale bortezomib è stato somministrato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (R-CAP), l’incidenza di neuropatia periferica nei regimi di associazione dello studio è presentata nella tabella seguente: Tabella 10: Incidenza della neuropatia periferica nello studio LYM-3002 per grado di tossicità ed interruzione del trattamento a causa della neuropatia periferica

	BoR- CAP (N=240)	R-CHOP (N=242)
Incidenza di NP (%)
NP di tutti i gradi	30	29
NP ≥ Grado 2	18	9
NP ≥ Grado 3	8	4
Interruzione a causa di NP (%)	2	< 1

BoR-CAP = bortezomib, rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone; R-CHOP = rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone; NP = Neuropatia periferica Neuropatia periferica include i termini: neuropatia periferica sensoriale, neuropatia periferica, neuropatia periferica motoria e neuropatia sensomotoria periferica. Pazienti anziani con MCL. Il 42,9% e il 10,4% dei pazienti nel braccio BoR-CAP rientravano nell’intervallo 65-74 anni e ≥ 75 anni di età, rispettivamente. Sebbene nei pazienti di età ≥ 75 anni, sia BoR-CAP sia R-CHOP 56 sono risultati meno tollerati, la percentuale degli effetti indesiderati gravi nel gruppo BoR-CAP è stato del 68%, rispetto al 42% nel gruppo R-CHOP. Differenze rilevanti nel profilo di sicurezza di bortezomib in monoterapia somministrato per via sottocutanea rispetto alla via endovenosa I pazienti che nello studio di Fase III hanno ricevuto bortezomib per via sottocutanea paragonati a quelli trattati con la somministrazione endovenosa hanno mostrato un’incidenza complessiva delle reazioni avverse tossiche di grado ≥ 3 legate al trattamento più bassa del 13% e un‘incidenza di interruzione del trattamento con bortezomib più bassa del 5%. Complessivamente l’incidenza di diarrea, dolore gastrointestinale e addominale, astenia, infezioni del tratto respiratorio superiore e neuropatie periferiche è risultata inferiore del 12%-15% nel gruppo con trattamento sottocutaneo rispetto al gruppo con trattamento endovenoso. In aggiunta, l’incidenza di neuropatie periferiche di grado ≥ 3 è stata inferiore del 10% e il tasso di interruzione del trattamento a causa di neuropatie periferiche è stato inferiore dell’8% nel gruppo sottocutaneo rispetto al gruppo trattato per via endovenosa. Il 6% dei pazienti ha avuto una reazione avversa locale alla somministrazione sottocutanea, che è stata nella maggior parte dei casi arrossamento. I casi si sono risolti con una mediana di 6 giorni, ed è stato necessario ricorrere alla modifica del dosaggio per due pazienti. Due di questi pazienti (1%) hanno avuto reazioni avverse gravi: un caso di prurito e un caso di rossore. L’incidenza di decessi durante il trattamento era del 5% nel gruppo con trattamento sottocutaneo e del 7% nel gruppo con trattamento endovenoso. L’incidenza di morte da “Progressione della malattia” era del 18% nel gruppo sottocutaneo e del 9% nel gruppo endovenoso. Ritrattamento dei pazienti con mieloma multiplo recidivante In uno studio in cui il ritrattamento con bortezomib è stato somministrato a 130 pazienti con mieloma multiplo recidivante e che in precedenza avevano avuto una risposta, almeno parziale, al regime contenente bortezomib gli eventi avversi più comuni di tutti i gradi che si sono verificati in almeno il 25% dei pazienti sono stati: trombocitopenia (55%), neuropatia (40%), anemia (37%), diarrea (35%) e costipazione (28%). Neuropatia periferica di tutti i gradi e neuropatia periferica di grado ≥ 3 sono stati osservati, rispettivamente, nel 40% e nel 8,5% dei pazienti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospettareazione-avversa.