Riepilogo del profilo di sicurezza Artrite reumatoide Le reazioni indesiderate gravi più comuni sono state infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Le infezioni gravi più comuni riportate con tofacitinib sono state polmonite, cellulite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, diverticolite e appendicite. Tra le infezioni opportunistiche, sono state segnalate con tofacitinib TB e altre infezioni da micobatteri, criptococco, istoplasmosi, candidosi esofagea, herpes zoster multidermatomerico, citomegalovirus, infezioni da virus BK e listeriosi. Alcuni pazienti hanno manifestato una malattia disseminata piuttosto che localizzata. Possono inoltre verificarsi altre infezioni gravi che non sono state riportate negli studi clinici (ad esempio, coccidioidomicosi). Le reazioni indesiderate più comunemente riportate durante i primi 3 mesi in studi clinici controllati sono stati cefalea, infezioni delle vie aeree superiori, nasofaringite, diarrea, nausea e ipertensione (vedere Tabella 6, Reazioni avverse da farmaci [ADR] sulla base della durata di tutti gli studi). La percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni indesiderate durante i primi 3 mesi degli studi in doppio cieco, controllati con placebo o con MTX, è stata del 3,8% per i pazienti che assumevano tofacitinib. Le infezioni più comuni che hanno determinato l’interruzione della terapia sono state herpes zoster e polmonite. Artrite psoriasica Nel complesso, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con PsA attiva trattati con tofacitinib è risultato coerente con il profilo di sicurezza osservato nei pazienti con AR trattati con tofacitinib. Colite ulcerosa Le reazioni avverse riportate più comunemente nei pazienti che hanno ricevuto tofacitinib 10mg due volte al giorno negli studi di induzione sono state cefalea, nasofaringite, nausea e artralgia. Negli studi di induzione e mantenimento, in tutti i gruppi di trattamento con tofacitinib e placebo, le categorie più comuni di reazioni avverse gravi sono state patologie e infezioni gastrointestinali e la reazione avversa grave più comune è stata il peggioramento della CU. Complessivamente, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti affetti da CU trattati con tofacitinib era coerente con il profilo di sicurezza di tofacitinib nell’indicazione dell’AR. Tabella delle reazioni indesiderate Le ADR elencate nella tabella sottostante provengono da studi clinici su pazienti affetti da AR,PsA e CU e vengono presentate in base alla Classificazione per sistemi e organi (SOC - System Organ Class) e le categorie di frequenza, definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000) o non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella6: Reazioni avverse da farmaco

Classificazione per sistemi e organi	Comune≥ 1/100,< 1/10	Non comune≥ 1/1.000,< 1/100	Raro≥ 1/10.000,< 1/1.000	Molto raro < 1/10.000	Non nota (non può esseredefinita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni ed infestazioni	Polmonite, Influenza, Herpes zoster, Infezione delle vie urinarie, Sinusite, Bronchite, Nasofaringite, Faringite	Tubercolosi, Diverticolite, Pielonefrite, Cellulite, Herpes simplex, Gastroenterite virale, Infezione virale	Sepsi, Urosepsi, Tubercolosi disseminata, Fascite necrotizzante, Batteriemia, Batteriemia stafilococcica, Polmonite da Pneumocystis jirovecii, Polmonite pneumococcica, Polmonite batterica, Encefalite, Infezione da micobatteri atipici, Infezione da citomegalovirus, Artrite batterica	Tubercolosi del sistema nervoso centrale, Meningite criptococcica, Infezione da Mycobacterium avium complex
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Tumori cutanei non-melanoma
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia	Leucopenia, Linfopenia, Neutropenia
Disturbi del sistema immunitario					Ipersensibilità ai farmaci *, Angioedema *, Orticaria *
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Dislipidemia, Iperlipidemia, Disidratazione
Disturbi psichiatrici		Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Parestesia
Patologie vascolari	Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Tosse	Dispnea, Congestione sinusale
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale, Vomito, Diarrea, Nausea, Gastrite, Dispepsia
Patologie epatobiliari		Steatosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea	Eritema, Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia	Dolore muscoloscheletrico, Rigonfiamento articolare, Tendinite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia, Edema, Peiferico, Affaticamento
Esami diagnostici	Aumento della creatinfosfochinasi ematica	Aumento degli enzimi epatici. Aumento delle transaminasi. Alterazione dei test di funzionalità epatica. Aumento della gamma glutamiltransferasi, Aumento della creatinina ematica, Aumento della colesterolemia, Aumento delle lipoproteine a bassa densità, Aumento di peso
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Distorsione di legamento, Stiramento muscolare

* Segnalazioni spontanee Descrizione di reazioni indesiderate specifiche Infezioni generali Artrite reumatoide In studi clinici di Fase 3 controllati, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nei gruppi di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno (616 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (642 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 16,2% (100 pazienti) e del 17,9% (115 pazienti), paragonati al 18,9% (23 pazienti) nel gruppo placebo (122 pazienti totali). In studi clinici di Fase 3 controllati con DMARD di fondo, i tassi di infezioni oltre 0-3 mesi nel gruppo tofacitinib più DMARD 5 mg due volte al giorno (973 pazienti totali) e 10 mg due volte al giorno (969 pazienti totali) sono stati rispettivamente del 21,3% (207 pazienti) e del 21,8% (211 pazienti), in confronto al 18,4% (103 pazienti) nel gruppo placebo più DMARD (559 pazienti totali). Le infezioni più comunemente riportate sono state infezioni delle vie aeree superiori e nasofaringite (3,7% e 3,2%, rispettivamente). Il tasso di incidenza globale delle infezioni con tofacitinib nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine (4.867 pazienti totali) è stata di 46,1 pazienti con eventi per 100 pazientianno (43,8 e 47,2 pazienti con eventi per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente). Per i pazienti (1.750 totali) in monoterapia, i tassi sono stati 48,9 e 41,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Per i pazienti (3.117 totali) con DMARD di fondo, i tassi sono state 41,0 e 50,3 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Colite ulcerosa Negli studi di induzione randomizzatidi fase 2/3 a 8 settimane, le percentuali di pazienti con infezioni sono state del 21,1% (198 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno rispetto al 15,2% (43 pazienti) nel gruppo placebo. Nello studio randomizzato di mantenimento di fase 3 a 52 settimane, la percentuale di pazienti con infezioni è stata del 35,9% (71 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 39,8% (78 pazienti) nel gruppo che assumeva tofacitinib 10 mg due volte al giorno, rispetto al 24,2% (48 pazienti) nel gruppo placebo. Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, l’infezione più comunemente riportata è stata la nasofaringite, che si è verificata nel 18,2% dei pazienti (211 pazienti). Durante l’intera durata del trattamento con tofacitinib, il tasso di incidenza complessivo delle infezioni era di 60,3 eventi per 100 anni paziente (che coinvolgono il 49,4% dei pazienti, per un totale di 572 pazienti). Infezioni gravi Artrite reumatoide Negli studi clinici controllati della durata di 6 mesi e 24 mesi, il tasso di infezioni gravi nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 5 mg due volte al giorno, è stato di 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno. Nel gruppo di tofacitinib in monoterapia 10 mg due volte al giorno, il tasso è stato di 1,6 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, di 0 eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo placebo e di 1,9 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per il gruppo MTX. Negli studi della durata di 6, 12 o 24 mesi, i tassi di infezioni gravi nei gruppi di tofacitinib 5mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno, associato a DMARD, sono stati rispettivamente di 3,6 e 3,4 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno, in confronto a 1,7 pazienti con eventi per 100 pazientianno nel gruppo placebo più DMARD. Nella popolazione totale esposta per la sicurezza a lungo termine, i tassi globali di infezioni gravi sono stati di 2,4 e 3,0 pazienti con eventi per 100 pazienti-anno per i gruppi di tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno, rispettivamente. Le infezioni gravi più comuni comprendono polmonite, herpes zoster, infezione delle vie urinarie, cellulite, gastroenterite e diverticolite. Sono stati riportati casi di infezioni opportunistiche (vedere paragrafo 4.4). Colite ulcerosa I tassi di incidenza e i tipi di infezioni gravi negli studi clinici sulla CU sono stati generalmente simili a quelli riportati negli studi clinici sull’AR in gruppi trattati in monoterapia con tofacitinib. Infezioni gravi negli anziani Dei 4.271 pazienti arruolati negli Studi I-VI (vedere paragrafo 5.1) sull’AR, 608 pazienti affetti da AR in totale avevano un’età pari o superiore a 65 anni, tra cui 85 pazienti con età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di infezioni gravi tra i pazienti trattati con tofacitinib di età pari o superiore a 65 anni è stata superiore rispetto a quella tra pazienti di età inferiore a 65 anni (4,8 per 100 pazienti-anno rispetto a 2,4 per 100 pazienti-anno). Poiché vi è una maggiore incidenza di infezioni nella popolazione anziana in generale, si raccomanda cautela nel trattamento dei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione virale I pazienti trattati con tofacitinib giapponesi o coreani o i pazienti con AR di lunga durata, che hanno assunto precedentemente due o più DMARD biologici o i pazienti con una ALC inferiore a 1.000 cellule/mm³ o i pazienti trattati con 10 mg due volte al giorno possono presentare un rischio aumentato di herpes zooster (vedere paragrafo 4.4). Test di laboratorio Linfociti Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nello 0,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’1,9% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, si sono verificate diminuzioni confermate della ALC al di sotto di 500 cellule/mm³ nell’1,3% dei pazienti, e valori di ALC compresi tra 500 e 750 cellule/mm³ nell’8,4% dei pazienti, per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. ALC confermate inferiori a 750 cellule/mm³ sono state associate ad un aumento dell’incidenza di infezioni gravi (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ALC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Neutrofili Negli studi clinici controllati sull’AR, si sono verificate diminuzioni confermate nell’ANC al di sotto di 1.000 cellule/mm³ nello 0,08% dei pazienti per le dosi combinate di 5 mg due volte al giorno e 10 mg due volte al giorno. Non sono state osservate diminuzioni confermate dell’ANC al di sotto di 500 cellule/mm³ in nessun gruppo di trattamento. Non è stata individuata una relazione chiara tra la neutropenia e la comparsa di infezioni gravi. Nella popolazione con AR di sicurezza a lungo termine, l’andamento e l’incidenza delle diminuzioni confermate nella ANC sono rimasti in linea con quanto è stato osservato negli studi clinici controllati (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici sulla CU, le variazioni di ANC osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Test degli enzimi epatici Nei pazienti con AR sono stati osservati raramente aumenti confermati degli enzimi epatici maggiori di 3 volte il limite superiore del valore normale (3x ULN). In tali pazienti che hanno presentato un aumento degli enzimi epatici, una modifica del regime di trattamento, come la riduzione della dose di DMARD concomitante, l’interruzione di tofacitinib o la riduzione della dose di tofacitinib, ha portato alla diminuzione o alla normalizzazione degli enzimi epatici. Nella parte controllata dello studio di Fase 3 in monoterapia (0-3 mesi) sull’AR, (studio I, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nell’1,65%, 0,41% e 0% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nello studio di Fase 3 in monoterapia (0-24 mesi) sull’AR, (studio VI, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nel 7,1%, 3,0% e 3,0% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questo studio, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nel 3,3%, 1,6% e 1,5% dei pazienti trattati rispettivamente con MTX, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Nella parte controllata degli studi di Fase 3 sull’AR con DMARD di fondo (0-3 mesi), (Studio II-V, vedere paragrafo 5.1), sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nello 0,9%, 1,24% e 1,14% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. In questi studi, sono stati osservati innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN nello 0,72%, 0,5% e 0,31% dei pazienti trattati rispettivamente con placebo, tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR, in monoterapia, sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,1% e 1,4% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in <1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi di estensione a lungo termine sull’AR con DMARD di fondo sono stati osservati innalzamenti dell’ALT superiori a 3 volte l’ULN nell’1,8% e 1,6% dei pazienti trattati rispettivamente con tofacitinib 5 mg e 10 mg due volte al giorno. Innalzamenti dell’AST superiori a 3 volte l’ULN sono stati osservati in < 1,0% in entrambi i gruppi tofacitinib5 mg e 10 mg due volte al giorno. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei test degli enzimi epatici osservate con il trattamento con tofacitiniberano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Lipidi Gli innalzamenti dei parametri lipidici (colesterolo totale, colesterolo LDL, colesterolo HDL, trigliceridi) sono stati valutati inizialmente 1 mese dopo l’inizio di tofacitinib negli studi clinici controllati in doppio cieco di AR. In questo punto temporale sono stati osservati aumenti, successivamente stabilizzati. Di seguito sono riepilogate le variazioni dei parametri lipidici rispetto al basale, fino alla fine dello studio (6-24 mesi) negli studi clinici controllati in AR: • Il colesterolo LDL medio è aumentato del 15% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 16% nel braccio di tofacitinib5 mg due volte al giorno e del 19% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 24. • Il colesterolo HDL medio è aumentato del 17% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 18% nel braccio di tofacitinib 10 mg due volte al giorno al mese 12, ed è aumentato del 19% nel braccio di tofacitinib 5 mg due volte al giorno e del 20% nel braccio di tofacitinib10 mg due volte al giorno al mese 24. Al momento dell’interruzione del trattamento con tofacitinib, i livelli di lipidi sono tornati ai valori basali. I rapporti di colesterolo LDL/colesterolo HDL medi e i rapporti di apolipoproteina B (ApoB)/ApoA1 sono rimasti sostanzialmente invariati nei pazienti trattati con tofacitinib. In uno studio clinico controllato sull’AR, l’innalzamento di colesterolo LDL e ApoB è sceso ai livelli pretrattamento in risposta alla terapia con statine. Nelle popolazioni con AR di sicurezza a lungo termine, l’innalzamento dei parametri lipidici è rimasto in linea con ciò che è stato osservato negli studi clinici controllati. Negli studi clinici sulla CU, le variazioni nei lipidi osservate con il trattamento con tofacitinib erano simili alle variazioni osservate negli studi clinici sull’AR. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.