La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato. Posologia Posologia per la LMC in pazienti adulti Per i pazienti adulti in crisi blastica la dose raccomandata di imatinib è di 600 mg/die. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti nel sangue o nel midollo osseo ≥ 30% o da malattia extramidollare diversa dalla epatosplenomegalia. Durata del trattamento: Negli studi clinici, il trattamento con imatinib è continuato fino alla progressione della malattia. Non è stato studiato l’effetto dell’interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa. È possibile aumentare le dosi da 600 mg ad un massimo di 800 mg (somministrati con dosi da 400 mg due volte al giorno) in pazienti con crisi blastica in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti condizioni: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggiore incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per la LMC in pazienti pediatrici Il dosaggio per bambini e adolescenti deve essere calcolato sulla base della superficie corporea (mg/m²). Ai bambini e agli adolescenti con LMC in fase cronica e in fase avanzata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg). La dose giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in due somministrazioni - una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per il dosaggio si basano su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non vi è esperienza nel trattamento di bambini sotto i 2 anni di età. È possibile aumentare la dose da 340 mg/m² a 570 mg/m² al giorno (non superare la dose totale di 800 mg) in bambini e adolescenti in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato raggiungimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggiore incidenza di reazioni avverse a dosaggi più alti. Posologia per LLA Ph+ Per i pazienti adulti con LLA Ph+ il dosaggio raccomandato di imatinib è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento. Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, imatinib ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi di induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con imatinib può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a imatinib. Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, imatinib in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia. Posologia per MDS/MPD Per i pazienti adulti con MDS/MPD il dosaggio raccomandato di imatinib è 400 mg/die. Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi). Posologia HES/LEC Per i pazienti adulti con HES/LEC il dosaggio raccomandato di imatinib è di 100 mg/die. Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente. Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio. Posologia per DFSP Per i pazienti adulti con DFSP il dosaggio raccomandato di imatinib è di 800 mg/die. Aggiustamento della dose in caso di reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l’uso di imatinib, il trattamento deve essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (“Institutional upper limit of normal” IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, imatinib deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1.5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con imatinib può essere continuato con un dosaggio giornaliero ridotto. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg, e nei bambini e negli adolescenti da 340 a 260 mg/m²/die. Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:

HES/Lec (dose inziale di 100 mg)	ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L	1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109 /L e piastrine ≥ 75 x 109 /L.
		2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (ossia prima della reazione avversa grave).
MDS/MPD (dose inziale di 400 mg) HES/LEC (alla dose di 400 mg)	ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L	1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109 /L e piastrine ≥ 75 x 109 /L.
		2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (ossia prima della reazione avversa grave).
		3. In caso si ripresenti ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L, ripetere la fase 1 e la somministrazione di imatinib ad un dosaggio ridotto di 300 mg.
LMC in fase cronica in pediatria (alla dose di 340 mg/m²)	ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L	1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109 /L e piastrine ≥ 75 x 109 /L.
		2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (ossia prima della reazione avversa grave).
		3. In caso si ripresenti ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L, ripetere la fase 1 e la somministrazione di imatinib ad un dosaggio ridotto di 260 mg/m².
LMC in crisi blastica e LLA Ph+ (dose inziale di 600 mg)	a ANC < 0,5 x 109 /L e/o piastrine < 10 x 109 /L	1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare).
		2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 400 mg.
		3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg.
		4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥ 1 x 109 /L e piastrine ≥ 20 x 109 /L, quindi riprendere il trattamento a 300 mg.
LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale di 340 mg/m²)	a ANC < 0,5 x 109 /L e/o piastrine < 10 x 109 /L	1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare).
		2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 260 mg/m².
		3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 200 mg/m².
		4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla o leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥ 1 x 109 /L e piastrine ≥ 20 x 109 /L, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m².
DFSP (alla dose di 800 mg)	ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L	1. Sospendere imatinib fino a che ANC ≥ 1,5 x 109 /L e piastrine ≥ 75 x 109 /L.
		2. Riprendere il trattamento con imatinib a 600 mg.
		3. In caso si ripresenti ANC < 1,0 x 109 /L e/o piastrine < 50 x 109 /L, ripetere la fase 1 e riprendere imatinib ad un dosaggio ridotto di 400 mg.
ANC = conta assoluta dei neutrofili
a che insorga dopo almeno 1 mese dal trattamento

Popolazioni speciali Uso pediatrico: Non c’è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni di età (vedere paragrafo 5.1). Vi è esperienza limitata in bambini e adolescenti con LLA Ph+ e l’esperienza in bambini e adolescenti con MDS/MPD, DFSP e HES/LEC è molto limitata. La sicurezza e l’efficacia di imatinib in bambini e adolescenti con MDS/MPD, DFSP e HES/LEC di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati al momento disponibili sono riassunti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione sulla posologia. Insufficienza epatica: Imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica lieve, moderata o grave dovrebbe essere somministrata la minima dose di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere sezioni 4.4, 4.8 e 5.2). Classificazione della disfunzione epatica:

Disfunzione epatica	Analisi della funzione epatica
Lieve	Bilirubina totale: = 1,5 ULN AST: >ULN (può essere normale o <ULN se la bilirubina totale è >ULN)
Moderata	Bilirubina totale: >1,5-3,0 ULN AST: qualunque
Grave	Bilirubina totale: >3-10 ULN AST: qualunque

ULN = Limite superiore del valore normale per l’istituzione AST = aspartato aminotransferasi Insufficienza renale: Ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti anziani: la farmacocinetica di imatinib nelle persone anziane non è stata specificatamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all’età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose nelle persone anziane. Modo di somministrazione La dose prescritta deve essere somministrata per via orale, durante un pasto e con un abbondante bicchiere di acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi da 400 mg o 600 mg devono essere somministrate in un’unica somministrazione giornaliera, mentre una dose giornaliera di 800 mg come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti che non riescono a ingoiare le capsule, il contenuto può essere diluito in un bicchiere di acqua non gassata o di succo di mela. Poiché gli studi negli animali hanno evidenziato segni di tossicità riproduttiva e il rischio potenziale per il feto umano non è noto le donne in età fertile che aprono le capsule devono maneggiare il contenuto con cautela ed evitare il contatto con gli occhi e l’inalazione (vedere paragrafo 4.6). Le mani devono essere lavate immediatamente dopo aver toccato le capsule aperte.