Riassunto del profilo di sicurezza I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del farmaco per reazioni avverse associate al farmaco stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del farmaco è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco. Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intra-tumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali. Le reazioni avverse associate al farmaco segnalate più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib. Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come "ritenzione di fluidi". Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di safety è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro <1/10.000), non nota ((la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di frequenza, il più frequente per primo. Le reazioni avverse e le loro frequenze sono riportate nella Tabella 1. Tabella 1 Tabella riepilogativa delle reazioni avverse

Infezioni e infestazioni
Non comune	Herpes zoster, herpes simplex, rinofaringite, polmonite1 , sinusite, cellulite, infezione delle vie respiratorie superiori, influenza, infezione del tratto urinario, gastroenterite, sepsi
Raro	Infezione micotica
Non noto	Riattivazione dell’epatite B11
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Raro	Sindrome da lisi tumorale
Non noto	Emorragia tumorale/necrosi tumorale*
Disturbi del sistema immunitario
Non noto	Shock anafilattico*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune	Neutropenia, trombocitopenia, anemia
Comune	Pancitopenia, neutropenia febbrile
Non comune	Trombocitemia, linfopenia, depressione midollare, eosinofilia, linfoadenopatia
Raro	Anemia emolitica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	Anoressia
Non comune	Ipokaliemia, aumento dell’appetito, ipofosfatemia, diminuzione dell’appetito, disidratazione, gotta, iperuricemia, ipercalcemia, iperglicemia, iponatremia
Raro	Iperkaliemia, ipomagnesiemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Insonnia
Non comune	Depressione, riduzione della libido, ansia
Rare	Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea²
Comune	Capogiri, parestesia, alterazioni del gusto, ipoestesia
Non comune	Emicrania, sonnolenza, sincope, neuropatia periferica, indebolimento della memoria, sciatica, sindrome delle gambe senza riposo, tremore, emorragia cerebrale
Raro	Aumento della pressione intracranica, convulsioni, neurite ottica
Non noto	Edema cerebrale*
Patologie dell’occhio
Comune	Edema delle palpebre, aumento della lacrimazione, emorragia congiuntivale, congiuntivite, secchezza oculare, offuscamento della visione
Non comune	Irritazione oculare, dolore oculare, edema orbitale, emorragia della sclera, emorragia retinica, blefarite, edema maculare
Raro	Cataratta, glaucoma, papilledema
Non noto	Emorragia del corpo vitreo*
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Vertigini, acufeni, perdita dell’udito
Patologie cardiache
Non comune	Palpitazioni, tachicardia, scompenso cardiaco congestizio³ , edema polmonare
Raro	Aritmia, fibrillazione atriale, arresto cardiaco, infarto miocardico, angina pectoris, effusione pericardica
Non noto	Pericardite*, tamponamento cardiaco*
Patologie vascolari4
Comune	Vampate, emorragia
Non comune	Ipertensione, ematoma, ematoma subdurale, raffreddamento delle estremità, ipotensione, sindrome di Raynaud
Non noto	Trombosi/embolia*
patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune	Dispnea, epistassi, tosse
Non comune	Effusione pleurica5 , dolore faringolaringeo, faringite
Raro	Dolore pleuritico, fibrosi polmonare, ipertensione polmonare, emorragia polmonare
Non noto	Insufficienza respiratoria acuta10 *, malattia polmonare interstiziale*
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Nausea, diarrea, vomito, dispepsia, dolore addominale6
Comune	Flatulenza, distensione addominale, reflusso gastroesofageo, stipsi, secchezza della bocca, gastrite
Non comune	Stomatite, ulcerazione della bocca, emorragia gastrointestinale 7 , eruttazione, melena, esofagite, ascite, ulcera gastrica, ematemesi, cheilite, disfagia, pancreatite
Raro	Colite, ileo, malattia infiammatoria intestinale
Non noto	Ostruzione ileo/intestinale*, perforazione gastrointestinale*, diverticolite*, ectasia vascolare gastrica antrale (GAVE)*
Patologie epatobiliari
Comune	Aumento degli enzimi epatici
Non comune	Iperbilirubinemia, epatite, ittero
Raro	Insufficienza epatica8 , necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Edema periorbitale, dermatite/eczema/eruzione cutanea
Comune	Prurito, edema facciale, secchezza della pelle, eritema, alopecia, sudorazione notturna, reazioni di fotosensibilità
Non comune	Eruzione cutanea pustolosa, contusioni, aumento della sudorazione, orticaria, ecchimosi, aumento della tendenza a sviluppare lividi, ipotricosi, ipopigmentazione cutanea, dermatite esfoliativa, onicoclasia, follicolite, petecchie, psoriasi, porpora, iperpigmentazione cutanea, eruzioni bollose
Raro	Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet), alterazione del colore delle unghie, edema angioneurotico, eruzione cutanea vescicolare, eritema multiforme, vasculite leucocitoclastica, sindrome di Stevens-Johnson, pustolosi esantematosa generalizzata acuta (AGEP)
Non noto	Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare*, chearatosi lichenoide*, lichen planus*, necrolisi epidermica tossica*, reazione cutanea da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune	Spasmi e crampi muscolari, dolore muscoloscheletrico incluso mialgia, artralgia, dolore osseo9
Comune	Gonfiore articolare
Non comune	Rigidità articolare e muscolare
Raro	Debolezza muscolare, artrite, rabdomiolisi/miopatia
Non noto	Necrosi avascolare/necrosi dell’anca*, ritardo della crescita nei bambini*
Patologie renali e urinarie
Non comune	Dolore renale, ematuria, insufficienza renale acuta, pollachiuria
Non noto	Insufficienza renale cronica
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	Ginecomastia, disfunzione erettile, menorragia, mestruazioni irregolari, disfunzione sessuale, dolore al capezzolo, ingrossamento della mammella, edema scrotale
Raro	Corpo luteo emorragico/cisti ovarica emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Ritenzione idrica e edema, affaticamento
Comune	Debolezza, piressia, anasarca, brividi, tremore
Non comune	Dolore toracico, malessere
Esami diagnostici
Molto comune	Aumento di peso
Comune	Diminuzione di peso
Non comune	Aumento della creatinina ematica, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della lattato deidrogenasi ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica
raro	Aumento dell’amilasi ematica

* Questi tipi di reazioni sono stati segnalati principalmente dall’esperienza post-marketing con imatinib. Comprendono segnalazioni spontanee ed eventi avversi gravi riportati in studi in corso, programmi di accesso allargato, studi di farmacologia clinica e studi esplorativi nelle indicazioni non approvate. Poiché tali reazioni sono segnalate in una popolazione di dimensioni sconosciute, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione ad imatinib 1 Polmonite è stata segnalata più comunemente nei pazienti con LMC avanzata e nei pazienti con GIST 2 La cefalea è stata più comune nei pazienti con GIST 3 Su base paziente-anno, gli eventi cardiaci incluso lo scompenso cardiaco congestizio sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC avanzata rispetto ai pazienti con LMC cronica 4 Le vampate sono state più comuni nei pazienti con GIST ed il sanguinamento (ematoma, emorragia) è stato più comune nei pazienti con GIST e con LMC avanzata (LMC-AP e LMCBC). 5 Effusione pleurica è stata segnalata più comunemente nei pazienti con GIST e nei pazienti con LMC avanzata (LMC-AP e LMC-BC) rispetto ai pazienti con LMC cronica. 6+7 Dolore addominale ed emorragia gastrointestinale sono stati osservati più comunemente nei pazienti con GIST. 8 Sono stati segnalati alcuni casi fatali di insufficienza epatica e di necrosi epatica. 9 Dolore muscoloscheletrico ed eventi correlati sono stati osservati più comunemente nei pazienti con LMC che nei pazienti con GIST. 10 Sono stati riportati casi fatali in pazienti con malattia avanzata, gravi infezioni, grave neutropenia ed altre gravi condizioni concomitanti 11 La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4) Anomalie nelle analisi di laboratorio Ematologia Nella LMC, le citopenie, ed in particolare la neutropenia e la trombocitopenia, sono state di riscontro comune in tutti gli studi, con l’indicazione di una maggiore frequenza ad alte dosi ≥750 mg (studio fase I). Tuttavia la comparsa di citopenia è risultata dipendere chiaramente anche dallo stadio della malattia, la frequenza di neutropenia (ANC < 1,0 x 10⁹ /L) e trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 50 x 10⁹ /L) di grado 3 o 4 è risultata di 4 e 6 volte superiore nei pazienti in crisi blastica e in fase accelerata (59-64% e 44-63% rispettivamente per la neutropenia e la trombocitopenia) rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica (16,7% neutropenia e 8,9% trombocitopenia). Nella LMC di nuova diagnosi in fase cronica, la neutropenia (ANC < 0,5 x 10⁹ /L) e la trombocitopenia (conteggio delle piastrine < 10 x 10⁹ /L) di grado 4 sono state osservate rispettivamente nel 3,6% e in < 1% dei pazienti. La durata media degli episodi neutropenici e trombocitopenici variava in genere rispettivamente da 2 a 3 settimane e da 3 a 4 settimane. Questi eventi possono essere gestiti generalmente sia con una riduzione della dose che con l’interruzione del trattamento con imatinib, ma in casi rari possono portare ad una sospensione permanente del trattamento. Nei pazienti pediatrici con LMC le tossicità osservate con maggiore frequenza sono state citopenie di grado 3 o 4 comprendenti neutropenia, trombocitopenia e anemia. Di solito si manifestavano entro i primi mesi di terapia. Nello studio con pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, è stata riportata anemia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 5,4% e nello 0,7% dei pazienti, che potrebbe essere correlata al sanguinamento gastrointestinale o intra-tumorale almeno in alcuni di questi pazienti. È stata osservata neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente nel 7,5% e nel 2,7% dei pazienti, e trombocitopenia di grado 3 nello 0,7% dei pazienti. Nessun paziente ha sviluppato trombocitopenia di grado 4. La diminuzione dei leucociti (WBC) e della conta dei neutrofili si è verificata per lo più durante le prime sei settimane di terapia, con valori che si sono mantenuti relativamente stabili successivamente. Biochimica Nei pazienti con LMC è stato osservato un grave innalzamento delle transaminasi (<5%) o della bilirubina (<1%) e generalmente è stato gestito con una riduzione della dose o con una interruzione del trattamento (la durata media di questi episodi è stata approssimativamente di una settimana). Il trattamento è stato sospeso permanentemente in meno dell’1% dei pazienti con LMC a causa di anomalie delle analisi epatiche di laboratorio. Nei pazienti con GIST (studio B2222), è stato osservato nel 6,8% un aumento della ALT (alanino aminotransferasi) di grado 3 o 4 e nel 4,8% un aumento della AST (aspartato aminotransferasi) di grado 3 o 4. L’aumento della bilirubina è stato inferiore al 3%. Ci sono stati casi di epatite citolitica e colestatica e di insufficienza epatica; in alcuni dei quali l’esito è stato fatale, incluso un paziente in trattamento con dosi elevate di paracetamolo. Segnalazione degli effetti indesiderati La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.