Riassunto del profilo di sicurezza La valutazione delle reazioni avverse è basata sull'esposizione in 114 pazienti (65 adulti e 49 bambini di età compresa fra i 2 mesi e i 17 anni) con carenze di CPS, OTC, ASS, ASL, ARG o HHH nel corso di 4 studi clinici a breve termine e di 3 studi clinici a lungo termine, in cui 90 pazienti hanno completato la durata di 12 mesi (esposizione mediana = 51 settimane). All'inizio del trattamento possono insorgere dolori addominali, nausea, diarrea e/o cefalea; queste reazioni scompaiono solitamente entro pochi giorni anche continuando il trattamento. Le reazioni avverse riportate più frequentemente (> 5%) durante il trattamento con glicerolo fenilbutirrato erano diarrea, flatulenza e cefalea (8,8% ciascuno); diminuzione dell'appetito (7,0%), vomito (6,1%); e stanchezza, nausea e odore anomalo della pelle (5,3% ciascuno) Altre reazioni avverse sono state valutate in uno studio clinico con 16 pazienti affetti da UCD di età inferiore a 2 mesi. L’esposizione media è stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi). Tabella riassuntiva delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate per classe di sistemi e organi e per frequenza. La frequenza è definita secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine di gravità decrescente. Qualsiasi reazione avversa riportata in 1 paziente soddisfaceva i criteri di definizione non comune. A causa della rarità della popolazione affetta da UCD e della dimensione esigua del database di sicurezza del medicinale (N=114), non è nota la frequenza delle reazioni avverse al farmaco per le classi raro e molto raro.

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Infezione gastrointestinale virale
Patologie endocrine	Non comune	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Diminuzione dell'appetito, aumento dell'appetito
	Non comune	Ipoalbuminemia, ipokaliemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Avversione al cibo
Patologie del sistema nervoso	Comune	Capogiro, mal di testa, tremore
	Non comune	Disgeusia, letargia, parestesia, iperattività psicomotoria, sonnolenza, disturbi del linguaggio
	Non comune	Stato confusionale, umore depresso
Patologie cardiache	Non comune	Aritmia ventricolare
Patologie vascolari	Non comune	Vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune	Disfonia, epistassi, congestione nasale, dolore orofaringeo, irritazione della gola
Patologie gastrointestinali	Comune	Flatulenza, diarrea, vomito, nausea, dolore addominale, dispepsia, distensione addominale, costipazione, disagio orale, conati.
	Non comune	Disturbi addominali, feci anormali, bocca secca, eruttazioni, urgenza di defecare, dolore all’addome superiore e/o inferiore, defecazione dolorosa, steatorrea, stomatite.
Patologie epatobiliari	Non comune	Dolori alla cistifellea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Odore della pelle anormale, acne
	Non comune	Alopecia, iperidrosi, rash pruriginoso
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune	Mal di schiena, gonfiore alle articolazioni, spasmi muscolari, dolore alle estremità, fascite plantare
Patologie renali e urinarie	Non comune	Dolori alla vescica
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Metrorragia
	Non comune	Amenorrea, mestruazioni irregolari
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Stanchezza, edema periferico
	Non comune	Fame, piressia
Esami diagnostici	Comune	Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento dell'alanina aminotransferasi, aumento del gap anionico, diminuzione della conta linfocitaria, diminuzione della vitamina D
	Non comune	Aumento dei livelli di potassio nel sangue, aumento di trigliceridi nel sangue, elettrocardiogramma anomalo, aumento delle lipoproteine a bassa densità, tempo di protrombina prolungato, aumento della conta leucocitaria, aumento di peso corporeo, calo di peso corporeo.

Popolazione pediatrica Le reazioni avverse riportate nei pazienti pediatrici più che negli adulti durante il trattamento a lungo termine con glicerolo fenilbutirrato includevano dolori all’addome superiore e aumento del gap anionico (2 su 49 pazienti pediatrici [4,1%] rispetto a 0 su 51 pazienti adulti [0%]). In un altro studio a lungo termine (24 mesi), non controllato, in aperto, è stata valutata la sicurezza di RAVICTI in 16 pazienti con UCD di età inferiore a 2 mesi e in 10 pazienti pediatrici con UCD di età compresa tra 2 mesi e < 2 anni. L’esposizione media è stata di 10 mesi (intervallo 2-20 mesi), mentre nei bambini di età da 2 mesi a < 2 anni è stata di 9 mesi (intervallo 0,2-20,3 mesi). Le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono riassunte di seguito.ADR nei pazienti di età inferiore a 2 mesi

Classificazione per sistemi e organi	Totale (N=16)
Patologie del sistema emolinfopoietico	2 (12,5%)
Anemia, Trombocitosi	1 (6,3%) ciasc.
Patologie gastrointestinali	3 (18,8%)
Diarrea,	2 (12,5%)
Costipazione, Flatulenza, Malattia da reflusso gastroesofageo	1 (6,3%) ciasc.
Esami diagnostici	4 (25%)
Riduzione del livello di amminoacidi	1 (6,3%)
Aumento delle gammaglutamiltransferasi	1 (6,3%)
Aumento dell’enzima epatico	1 (6,3%)
Aumento delle transaminasi	1 (6,3%)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	1 (6,3%)
Ipofagia	1 (6,3%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	3(18,8%)
Rash	3(18,8%)

ADR in pazienti di età da 2 mesi a < 2 anni

Classe sistemico-organica Termine preferito	Totale (N=10)
Patologie gastrointestinali	2 (20%)
Costipazione	1 (10%)
Diarrea	1 (10%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	2 (20%)
Eczema	1 (10%)
Striature delle unghie	1 (10%)
Rash	1 (10%)

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.