Riassunto del profilo di sicurezza Durante il programma di sviluppo clinico (N = 2.613, soggetti con precedente esperienza di trattamento che hanno iniziato la terapia con darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno), il 51,3% dei soggetti ha avuto almeno una reazione avversa. In media, la durata totale del trattamento per i soggetti è stata di 95,3 settimane. Le reazioni avverse più frequentemente riportate negli studi clinici e come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, eruzione cutanea, cefalea e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Non sono stati identificati nuovi dati sulla sicurezza nell’analisi alla settimana 192 nei soggetti naïve al trattamento, in cui la durata media del trattamento con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno è stata di 162,5 settimane. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione sistemica organica (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).Reazioni avverse osservate con darunavir/ritonavir negli studi clinici e nell’esperienza post-marketing

Classificazione sistemica organica secondo MedDRA Categoria di frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
non comune	herpes simplex
Patologie del sistema emolinfopoietico
non comuni	trombocitopenia, neutropenia, anemia, leucopenia
raro	conta eosinofila aumentata
Disturbi del sistema immunitario
non comune	sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie, ipersensibilità a farmaci
Patologie endocrine
non comune	ipotiroidismo, ormone tireostimolante ematico aumentato
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
comune	diabete mellito, ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia
non comune	gotta, anoressia, appetito ridotto, peso diminuito, peso aumentato, iperglicemia, insulino-resistenza, lipoproteina ad alta densità ridotta, appetito aumentato, polidipsia, latticodeidrogenasi ematica aumentata
Disturbi psichiatrici
comune	insonnia
non comune	depressione, disorientamento, ansia, disturbi del sonno, sogni anormali, incubi, libido diminuita
raro	stato confusionale, umore alterato, irrequietezza
Patologie del sistema nervoso
comune	cefalea, neuropatia periferica, capogiro
non comune	letargia, parestesia, ipoestesia, disgeusia, alterazione dell’attenzione, compromissione della memoria, sonnolenza
raro	sincope, convulsioni, ageusia, disturbi del ritmo delle fasi del sonno
Patologie dell’occhio
non comune	iperemia congiuntivale, occhio secco
raro	disturbo visivo
Patologie dell’orecchio e del labirinto
non comune	vertigine
Patologie cardiache
non comuni	infarto miocardico, angina pectoris, intervallo QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia
raro	infarto miocardico acuto, bradicardia sinusale, palpitazioni
Patologie vascolari
non comune	ipertensione, rossore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
non comune	dispnea, tosse, epistassi, irritazione della gola
raro	rinorrea
Patologie gastrointestinali
molto comune	diarrea
comune	vomito, nausea, dolore addominale, amilasi ematica aumentata, dispepsia, distensione dell’addome, flatulenza
non comune	pancreatite, gastrite, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite aftosa, conati di vomito, bocca secca, fastidio addominale, stipsi, lipasi aumentata, eruttazione, disestesia orale
raro	stomatite, ematemesi, cheilite, secchezza delle labbra, lingua patinata
Patologie epatobiliari
comune	alanina amminotrasferasi aumentata
non comune	epatite, epatite citolitica, steatosi epatica, epatomegalia, transaminasi aumentate, aspartato amminotrasferasi aumentata, bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamil transferasi aumentata
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
comune	eruzione cutanea (comprendente esantema maculare, maculo-papulare, papulare, eritematoso ed pruriginoso), prurito
non comune	angioedema, eruzione cutanea generalizzata, dermatite allergica, orticaria, eczema, eritema, iperidrosi, sudorazione notturna, alopecia, acne, cute secca, pigmentazione ungueale
raro	reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, dermatite, dermatite seborroica, lesione della cute, xeroderma
non nota	necrolisi tossica epidermica, pustolosi esantematica acuta generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
non comune	mialgia, osteonecrosi, spasmi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, dolore agli arti, osteoporosi, creatinfosfochinasi ematica aumentata
raro	rigidità muscoloscheletrica, artrite, rigidità articolare
Patologie renali ed urinarie
non comune	insufficienza renale acuta, insufficienza renale, nefrolitiasi, creatinina ematica aumentata, proteinuria, bilirubinuria, disuria, nicturia, pollachiuria
raro	clearance renale della creatinina ridotta
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
non comune	disfunzione erettile, ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
comune	astenia, affaticamento
non comune	piressia, dolore toracico, edema periferico, malessere, sensazione di caldo, irritabilità, dolore
raro	brividi, sensazioni anomale, xerosi

Descrizione di reazioni avverse selezionate Eruzione cutanea Negli studi clinici l’eruzione cutanea è stata per lo più lieve o moderata, spesso sviluppatasi durante le prime quattro settimane di trattamento, e si è risolta pur continuando la terapia. In caso di sviluppo di reazioni cutanee severe consultare l’avvertenza al paragrafo 4.4. Durante il programma di sviluppo clinico di raltegravir nei pazienti con precedente esperienza al trattamento, l’eruzione cutanea, indipendentemente dalla causalità, era più comunemente osservata con i regimi contenenti darunavir/ritonavir + raltegravir rispetto a quelli contenenti darunavir/ritonavir senza raltegravir o raltegravir senza darunavir/ritonavir. La percentuale di eruzione cutanea considerata correlata al farmaco dagli sperimentaori era analoga. I tassi di eruzione cutanea aggiustati per l’esposizione (tutte le causalità) erano rispettivamente 10,9; 4,2 e 3,8 per 100 pazienti-anno (PYR); per l’eruzione cutanea correlato al farmaco erano rispettivamente 2,4; 1,1 e 2,3 per 100 PYR. Queste eruzioni cutanee osservate negli studi clinici erano di gravità da lieve a moderata e non hanno portato ad una interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.4). Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK, mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, HIV in stadio avanzato o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da recupero delle difese immunitarie Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi antiretrovirali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica La valutazione della sicurezza in pazienti pediatrici è basata sull’analisi alla settimana 48 dei dati di sicurezza derivanti da tre studi clinici di Fase II.Sono state valutate le seguenti popolazioni pediatriche (vedere paragrafo 5.1): • 80 pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e 17 anni, di peso corporeo pari ad almeno 20 kg, infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con terapie antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con basse dosi di ritonavir due volte al giorno in associazione con altri farmaci antiretrovirali. • 21 pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 6 anni, di peso corporeo da 10 kg a < 20 kg (16 partecipanti da 15 kg a < 20 kg), infetti da HIV-1 e precedentemente trattati con antiretrovirali, che hanno ricevuto darunavir sospensione orale con una bassa dose di ritonavir due volte al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali. • 12 pazienti pediatrici di età compresa tra i 12 ed i 17 anni, di peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 e naïve al trattamento con antiretrovirali che hanno ricevuto darunavir compresse con una bassa dose di ritonavir una volta al giorno in associazione ad altri agenti antiretrovirali (vedere paragrafo 5.1). Complessivamente il profilo di sicurezza in questi pazienti pediatrici è stato simile a quello osservato nella popolazione adulta. Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti con epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati delle transaminasi epatiche più elevati rispetto ai pazienti senza epatite virale (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.