Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. Negli studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina hanno interrotto il trattamento a causa di questi effetti indesiderati. Negli studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe giornalieri da solo a 2396 pazienti, o con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Anche in questi casi le reazioni avverse sono state lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti indesiderati è stata simile nei pazienti trattati con ezetimibe e con il placebo. In modo simile, il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse tra ezetimibe e placebo è stato comparabile. Secondo i dati disponibili 1200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina e ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemia sono l’incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointestinali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia, non può essere esclusa l’interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Tabella delle reazioni avverse La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: Comune (≥1/100 <1/10); Non Comune (≥1/1,000 <1/100); Raro (≥1/10,000 <1/1,000); Molto Raro (<1/10,000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Comune	Non Comune	Raro	Molto Raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietico			trombocitopenia²		trombocitopenia5
Disturbi del sistema immunitario			reazioni di ipersensibità, incluso angioedema²		ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema) 5
Patologie endocrine	diabete mellito1,2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		diminuzione dell’appetito³
Disturbi psichiatrici					depressione2,5
Patologie del sistema nervoso	cefalea2,4, capogiro²	parestesia4		polineuropatia², perdita di memoria²	neuropatia periferica², disturbi del sonno (inclusi insonnia ed incubi)², capogiro5, parestesia5
Patologie vascolari		vampata di calore³, ipertensione³
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		tosse³			tosse², dispnea2,5
Patologie gastrointestinali	costipazione², nausea², dolore addominale,3 diarrea³, flatulenza³	dispepsia³, malattia da reflusso gastroesofageo³, nausea³, secchezza della bocca4; gastrite4	pancreatite ²		diarrea², pancreatite 5, costipazione5
Patologie epatobiliari			aumento delle transaminasi epatiche²	ittero², epatite²	epatite5, colelitiasi5, colecistite5
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		prurito2,4, eruzione cutanea2,4, orticaria2,4			sindrome di Stevens-Johnson², eritema multiforme5
Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo	mialgia2,4	artralgia³, spasmi muscolari³, dolore al collo³, mal di schiena, debolezza muscolare4,dolore alle estremità4	miopatia (inclusa la miosite) ², rabdomiolisi ²	artralgia ²	miopatia necrotizzante immuno-mediata², disturbi tendinei, a volte complicati da rottura², artralgia5, mialgia5, miopatia/rabdomiolisi5 (vedere paragrafo 4.4)
Patologie renali e urinarie				ematuria²
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				ginecomastia²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia², affaticamento³	dolore toracico ³, dolore³, astenia4, edema periferico4			edema², astenia5
Esami diagnostici	incremento della ALT e/o della AST4	incremento della ALT e/o della AST³, incremento della CPK ematica³, Incremento della gamma-glutamiltransferasi³, test di funzionalità epatica anomala³

¹ La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m², aumento dei trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ² Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da estensiva esperienza post-marketing. ³ Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore del placebo (N=1159). ⁴ Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ⁵ Reazioni avverse dell’ezetimibe addizionali, riportate nell’esperienza post-marketing. Dato che queste reazioni avverse sono state identificate da segnalazioni spontanee, le loro reali frequenze non sono note e non possono essere stimate. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse tende a essere dipendente dal dosaggio. Effetti Renali: la proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive, per lo più in origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati spostamenti nelle proteine delle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg, e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un aumento inferiore nello spostamento, da nessuna o in tracce a +, è stato osservato con una dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente in caso di terapia continuativa. La revisione dei dati degli studi clinici, e dell’esperienza post-marketing fino ad oggi, non ha identificato associazioni causali tra la proteinuria ed un danno renale acuto o progressivo. L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati degli studi clinici mostrano che la frequenza è bassa. Effetti muscolo-scheletrici: gli effetti muscolo-scheletrici, come la mialgia, la miopatia (tra cui la miosite), e, raramente, la rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, sono stati riportati nei pazienti trattati con rosuvastatina con qualunque dosaggio, ed in particolare con dosi superiori a 20 mg. Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi risultano lievi, asintomatici e transienti. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti Epatici: Come con altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto rosuvastatina; la maggior parte dei casi appare lieve, asintomatica e transiente. Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con alcune statine: • Disfunzioni sessuali • Casi eccezionali di malattie polmonari interstiziali, specialmente con terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.4) I tassi di segnalazione per la rabdomiolisi, eventi renali gravi e eventi epatici gravi (che consistono principalmente in aumenti nelle transaminasi epatiche) sono maggiori con dosi di 40 mg di rosuvastatina. Valori di laboratorio In studi clinici controllati in monoterapia, l’incidenza di picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3X ULN, consecutivi) tra ezetimibe e placebo è stata molto simile (0.5% e 0.3% rispettivamente). Negli studi di co-somministrazione, l’incidenza è stata dell’1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato con una statina e dello 0.4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono generalmente asintomatici, non associati con colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con un trattamento continuo (vedere paragrafo 4.4). Negli studi clinici, è stato riscontrato un valore CPK >10X ULN per 4 pazienti su 1.674 (0.2%) a cui è stato somministrato solo ezetimibe vs 1 paziente su 786 (0.1%) a cui è stato somministrato il placebo, e di 1 paziente su 917 (0.1%) a cui sono stati somministrati ezetimibe e una statina vs 4 pazienti su 929 (0.4%) a cui è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato eccesso di miopatia o rabdomiolisi associato all’ezetimibe in confronto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4). Popolazione Pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Cholecomb nei soggetti al sotto dei 18 anni non è stata ancora stabilita (vedere paragrafo 5.1). Rosuvastatina: in uno studio clinico della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiori frequenza aumenti di creatina chinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Ezetimibe: Pazienti pediatrici (da 6 a 17 anni) In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni d’età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti di ALT e /o AST (≥ 3 volte LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non ci sono stati aumenti di CPK (≥ 10 volte LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17anni) con ipercolesterolemia familiare etero zigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3X ULN, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, rispetto al 2% (2 pazienti) nei gruppi in monoterapia con simvastatina; queste cifre sono state rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% per l’aumento del CPK (≥ 10X ULN). Non è stato riportato alcun caso di miopatia. Questi studi non erano adatti per il confronto delle reazioni indesiderate rare al farmaco. Segnalazioni delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa