Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia con TKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno, o 15 mg una volta al giorno, erano consentiti per gestire la tossicità del trattamento. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, a tutti i pazienti ancora in terapia con una dose giornaliera di 45 mg è stata raccomandata una riduzione della dose, anche in assenza di eventi avversi, in risposta al costante verificarsi di eventi vascolari occlusivi nello studio clinico. Alla data di riferimento, tutti i pazienti in trattamento sono stati sottoposti ad un periodo minimo di follow-up di 64 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC, 19,4 mesi nei pazienti con LMC-FA e 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+. L’intensità mediana della dose era 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o il 63% della dose attesa di 45 mg; l’intensità mediana della dose era maggiore nelle fasi avanzate della malattia (32mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+). Le reazioni avverse gravi più comuni > 2% (frequenze in corso di trattamento) sono state polmonite (7,3%), pancreatite (5,8%), dolore addominale (4,7%), fibrillazione atriale (4,5%), piressia (4,5%), infarto del miocardio (4,0%), malattia occlusiva di arteria periferica (3,8%), anemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), riduzione della conta piastrinica (3,1%), neutropenia febbrile (2,9%), ipertensione (2,9%), malattia coronarica (2,7%), insufficienza cardiaca congestizia (2,4%), accidente cerebrovascolare (2,4%), sepsi (2,4%), cellulite (2,2%), insufficienza renale acuta (2,0%), infezione delle vie urinarie (2,0%) e aumento della lipasi (2,0%). Reazioni avverse gravi con occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Reazioni gravi con occlusione venosa si sono verificate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). Reazioni avverse di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono verificate rispettivamente nel 13%, 9% e 11% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Nel complesso, reazioni avverse di occlusione arteriosa si sono verificate nel 25% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2, con reazioni avverse gravi verificatesi nel 20% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un tipo di evento.Reazioni tromboemboliche venose (frequenze in corso di trattamento) si sono verificate nel 6% dei pazienti. L’incidenza degli eventi tromboembolici è superiore nei pazienti con LLA Ph+ o LMC-FB rispetto ai pazienti con LMC-FA o LMC-FC. Nessun evento occlusivo venoso è stato fatale. Dopo follow up minimo di 64 mesi, le percentuali di reazioni avverse che hanno portato alla sospensione erano 20% nella LMC-FC, 11% nella LMC-FA, 15% nella LMC-FB e 9% nella LLA Ph+. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLA Ph+ sono presentate nella Tabella 4. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.Tabella 4 Reazioni avverse osservate in pazienti con LMC e LLA Ph+ - frequenza riportata per incidenza degli eventi emergenti dal trattamento

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	infezione delle vie respiratorie superiori
	Comune	polmonite, sepsi, follicolite, cellulite infettiva
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	anemia, conta delle piastrine diminuita, conta dei neutrofili diminuita
	Comune	pancitopenia, neutropenia febbrile, conta dei leucociti diminuita, conta dei linfociti diminuita
Patologie endocrine	Comune	ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	appetito ridotto
	Comune	disidratazione, ritenzione idrica, ipocalcemia, iperglicemia, iperuricemia, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia, peso diminuito, iponatremia
	Non comune	sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichiatrici	Molto comune	insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	cefalea, capogiro
	Comune	accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, attacco ischemico transitorio
	Non comune	stenosi dell’arteria cerebrale, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile*
Patologie dell’occhio	Comune	visione offuscata, secchezza oculare, edema periorbitale, edema delle palpebre, congiuntivite, compromissione del visus
	Non comune	trombosi della vena retinica, occlusione della vena retinica, occlusione dell’arteria retinica
Patologie cardiache	Comune	insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, angina pectoris, versamento pericardico, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ridotta, sindrome coronarica acuta, flutter atriale
	Non comune	ischemia miocardica, fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, arteriospasmo coronarico, disfunzione del ventricolo sinistro
Patologie vascolari	Molto comune	ipertensione
	Comune	malattia occlusiva arteriosa periferica, ischemia periferica, stenosi di arteria periferica, claudicazione intermittente, trombosi venosa profonda, vampata di calore, rossore
	Non comune	scarsa circolazione periferica, infarto della milza, embolia venosa, trombosi venosa, crisi ipertensiva, stenosi dell’arteria renale
	Non nota	aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	dispnea, tosse
	Comune	embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare
Patologie gastrointestinali	Molto comune	dolore addominale, diarrea, vomito, costipazione, nausea, lipasi aumentata
	Comune	pancreatite, amilasi aumentata, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, distensione dell’addome, fastidio addominale, bocca secca, emorragia gastrica
Disturbi epatobiliari	Molto comune	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata
	Comune	bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
	Non comune	epatotossicità, insufficienza epatica, ittero
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	eruzione cutanea, cute secca, prurito
	Comune	esantema pruriginoso, eruzione esfoliativa, eritema, alopecia, esfoliazione della cute, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite esfoliativa, ipercheratosi, iperpigmentazione della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	dolore osseo, artralgia, mialgia, dolore agli arti, dolore alla schiena, spasmi muscolari
	Comune	dolore muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	affaticamento, astenia, edema periferico, piressia, dolore
	Comune	brividi, malattia simil-influenzale, dolore toracico non cardiaco, massa, edema del volto

*Segnalazioni spontanee da esperienza post - marketing Descrizione delle reazioni avverse selezionate Occlusione vascolare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) In pazienti trattati con Iclusig si è verificata occlusione vascolare grave, tra cui eventi cardiovascolari, cerebrovascolari e vascolari periferici ed eventi trombotici venosi. Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. Gli eventi avversi di occlusione arteriosa sono stati più frequenti con l’aumento dell’età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia. Mielosoppressione La mielosoppressione è stata riportata comunemente in tutte le popolazioni di pazienti. La frequenza di trombocitopenia, di neutropenia e di anemia, di grado 3 o 4 è stata maggiore nei pazienti con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+, rispetto ai pazienti con LMC-FC (vedere Tabella 5). È stata riferita mielosoppressione in pazienti sia con valori basali di laboratorio nella norma sia con pregresse anomalie di laboratorio. L’interruzione a causa di mielosoppressione è stata infrequente (trombocitopenia 4%, neutropenia e anemia < 1% ciascuna). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata riportata in associazione con Bcr-Abl TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) Reazioni cutanee gravi (come la sindrome di Stevens-Johnson) sono state segnalate con alcuni inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente sospettereazioni cutanee, soprattutto se associate a formazione di vesciche, esfoliazione cutanea, interessamento delle mucose o sintomi sistemici. Tabella 5 Incidenza di anomalie di grado 3/4* rilevanti dal punto di vista clinico in ≥ 2% dei pazienti in ogni gruppo di malattia nello studio di fase 2 (N=449); follow-up minimo di 64 mesi per tutti i pazienti ancora in trattamento

Analisi di laboratorio	Tutti i pazienti (N=449) (%)	LMC-FC (N=270) (%)	LMC-FA (N=85) (%)	LMC-FB/ LLA Ph+ (N=94) (%)
Ematologia
Trombocitopenia (riduzione della conta piastrinica)	40	35	49	46
Neutropenia (riduzione di ANC)	34	23	52	52
Leucopenia (riduzione di WBC)	25	12	37	53
Anemia (riduzione di Hgb)	20	8	31	46
Linfopenia	17	10	25	28
Biochimica
Aumento delle lipasi	14	14	13	14
Riduzione del fosforo	10	10	13	9
Aumento del glucosio	7	8	13	1
Aumento dell’ALT	6	4	8	7
Riduzione del sodio	5	6	6	2
Aumento dell’AST	4	3	5	3
Aumento delle amilasi	4	4	4	3
Riduzione del potassio	2	< 1	6	2
Aumento del potassio	2	2	1	3
Aumento della fosfatasi alcalina	2	2	4	2
Bilirubina	1	< 1	2	1
Riduzione del calcio	1	< 1	2	1
ALT = alanina aminotransferasi; ANC = conta assoluta dei neutrofili; AST = aspartato aminotransferasi; Hgb = emoglobina; WBC = conta leucocitaria.
*Segnalate utilizzando i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute versione 4.0.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.