DOSAGGIO STANDARD Il midazolam è un potente agente sedativo che richiede titolazione e somministrazione lenta. La titolazione è fortemente raccomandata per ottenere in maniera sicura il livello di sedazione desiderato in base al bisogno clinico, allo stato fisico, all’età e ad eventuali trattamenti concomitanti. Negli adulti oltre i 60 anni, nei pazienti debilitati o con malattie croniche e nei pazienti pediatrici, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere presi in considerazione i fattori di rischio relativi ad ogni paziente. Nella seguente tabella sono riportati i dosaggi standard. Altri dettagli sono forniti nel testo che segue alla tabella.

Indicazione	Adulti<60 anni	Adulti≥60 anni/debilitati o con malattie croniche	Bambini
Sedazione conscia	e.v.	e.v.	e.v. in bambini di età compresa fra 6 mesi e 5 anni
	Dose iniziale: 2-2,5 mg	Dose iniziale: 0,5-1 mg
	Dose di titolazione: 1 mg	Dose di titolazione:0,5-1 mg	Dose iniziale:0,05-0,1 mg/kg
	Dose totale: 3,5-7,5 mg	Dose totale: <3,5 mg	Dose totale: < 6 mg
			e.v. in bambini di età compresa fra 6 e 12 anni
			Dose iniziale: 0,025-0,05 mg/kg
			Dose totale: <10 mg
			Rettale>6 mesi 0,3-0,5 mg/kg
			i.m. 1-15 anni 0,05-0,15 mg/kg
Premedicazione nell’anestesia	e.v.	e.v.	Rettale>6 mesi
	1-2 mg dose ripetuta	Dose iniziale: 0,5 mg	0,3- 0,5mg/kg
	i.m.	Lenta titolazione dove necessario	i.m. 1-15 anni
	0,07-0,1 mg/kg	i.m.	0,08-0,2 mg/kg
		0,025-0,05 mg/kg
Induzione dell’anestesia	e.v.	e.v.
	0,15-0,2 mg/kg	0,05-0,15 mg/kg
	(0,3-0,35 senza premedicazione)	(0,15-0,3 senza premedicazione)
Componente sedativo nell’anestesia combinata	e.v.	e.v.
	Dosi intermittenti di 0,03-0,1 mg/kg o infusione continua di 0,03-0,1 mg/kg/ora	Dosi più basse di quelle raccomandate per gli adulti <60 anni
Sedazione in terapia intensiva	e.v.		e.v. in neonati di età gestazionale <32 settimane
	Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg		0,03 mg/kg/ora
	Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/ora		e.v. in neonati >32 settimane e bambini fino a 6 mesi
			0,06 mg/kg/ora
			e.v. in pazienti con età > di 6 mesi
			Dose di carico: 0,05-0,2 mg/kg
			Dose di mantenimento: 0,06-0,12 mg/kg/ora

DOSAGGIO IN SEDAZIONE CONSCIA Nella sedazione conscia midazolam è somministrato per via endovenosa prima dell’intervento diagnostico o chirurgico. La dose deve essere personalizzata e titolata e non deve essere somministrata in iniezione rapida o in singolo bolo. L’inizio della sedazione può variare individualmente a seconda dello stato fisico del paziente e delle particolari condizioni del dosaggio (es. velocità di somministrazione, quantità della dose). Se necessario, in base alle necessità individuali, possono essere somministrate dosi ulteriori. L’effetto ha inizio circa 2 minuti dopo l’iniezione. Il massimo effetto si ottiene dopo circa 5-10 minuti. Adulti L’iniezione e.v. del midazolam deve avvenire lentamente a una velocità di circa 1 mg ogni 30 secondi. Negli adulti di età inferiore ai 60 anni la dose iniziale va da 2 a 2,5 mg somministrati da 5 a 10 minuti prima dell’inizio della procedura. Dosi ulteriori di 1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. Le dosi medie totali sono comprese tra 3,5 e 7,5 mg. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 5 mg. Negli adulti di età superiore ai 60 anni, debilitati o con malattie croniche, la dose iniziale deve essere ridotta a 0,5-1 mg e somministrata 5-10 minuti prima dell’inizio dell’intervento. Ulteriori dosi di 0,5-1 mg possono essere somministrate in caso di necessità. In questi pazienti il picco di efficacia si raggiunge meno rapidamente, per questo motivo la somministrazione del midazolam deve essere titolata molto lentamente e con attenzione. Generalmente non è necessaria una dose totale superiore ai 3,5 mg. Bambini Somministrazione e.v.: il midazolam deve essere titolato lentamente fino al raggiungimento dell’effetto clinico desiderato. La dose iniziale del midazolam deve essere somministrata in 2-3 minuti. Bisogna attendere altri 2-5 minuti per valutare pienamente l’effetto sedativo prima di iniziare una procedura o ripetere la dose. Se si rende necessaria una maggiore sedazione, continuare a titolare il dosaggio con piccoli incrementi fino a raggiungere il giusto grado di sedazione. I neonati e i bambini di età inferiore ai 5 anni possono richiedere un dosaggio sostanzialmente più elevato (mg/kg) di rispetto a bambini più grandi e adolescenti. • Pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi: i pazienti pediatrici di età inferiore ai 6 mesi sono particolarmente suscettibili alle ostruzioni delle vie aeree e all’ipoventilazione. Per questo motivo, non è raccomandato l’uso nella sedazione conscia in bambini di età inferiore ai 6 mesi. • Pazienti pediatrici da 6 mesi a 5 anni di età: dose iniziale da 0,05 a 0,1 mg/kg. Una dose totale fino a 0,6 mg/kg può essere necessaria per raggiungere l’effetto desiderato, ma la dose totale non deve superare i 6 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con dosi più elevate. • Pazienti pediatrici da 6 a 12 anni di età: dose iniziale da 0,025 a 0,05 mg/kg. Può essere necessaria una dose totale fino a 0,4 mg/kg, fino ad un massimo di 10 mg. Sedazione prolungata e rischio di ipoventilazione possono essere associate con dosi più elevate. • Pazienti pediatrici da 12 a 16 anni di età: deve essere adottato il dosaggio utilizzato per gli adulti. Somministrazione rettale: la dose totale di midazolam generalmente varia da 0,3 a 0,5 mg/kg. La somministrazione rettale della soluzione in fiala è effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino a un volume totale di 10 ml. La dose totale deve essere somministrata tutta insieme e deve essere evitata la somministrazione rettale ripetuta. L’uso non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 6 mesi in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Somministrazione i.m.: la dose utilizzata varia fra 0,05 e 0,15 mg/kg. Una dose totale superiore a 10 mg non è generalmente necessaria. Questa via di somministrazione deve essere utilizzata solo in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale poiché la somministrazione i.m. è dolorosa. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml non sono raccomandate. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. DOSAGGIO IN ANESTESIA PREMEDICAZIONE La premedicazione con midazolam, somministrato poco prima di una procedura, produce sedazione (induzione di sonnolenza o assopimento e riduzione dell’ansia) e riduzione preoperatoria della memoria. Il midazolam può anche essere somministrato in combinazione con anticolinergici. Per questa indicazione il midazolam deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare, in profondità nella massa muscolare, da 20 a 60 minuti prima dell’induzione dell’anestesia, o preferibilmente per via rettale nei bambini (vedi sotto). È obbligatorio un monitoraggio attento e costante dei pazienti dopo la somministrazione della premedicazione a causa della sensibilità individuale e per la possibilità che si verifichino sintomi da sovradosaggio. Adulti Per la sedazione preoperatoria e per diminuire la memoria della fase preoperatoria, la dose raccomandata per gli adulti, di grado ASA Physical Status I e II e di età inferiore ai 60 anni, è di 1-2 mg e.v. ripetuta quando necessario, o da 0,07 a 0,1 mg/kg somministrati per via intramuscolare. La dose deve essere ridotta e personalizzata quando il midazolam è somministrato in adulti oltre i 60 anni di età, in pazienti debilitati o con malattie croniche. La dose iniziale raccomandata, per somministrazione e.v., è 0.5 mg e deve essere titolata lentamente quando necessario. È raccomandata una dose da 0,025 a 0,05 mg/kg, somministrata per via intramuscolare. In caso di somministrazione concomitante di narcotici la dose del midazolam deve essere ridotta. La dose usuale è 2 - 3 mg. Popolazione Pediatrica Neonati e bambini fino a 6 mesi di età: Non è raccomandato l’uso nei bambini di età inferiore ai 6 mesi, in quanto i dati disponibili in questa popolazione sono limitati. Bambini di età superiore a 6 mesi Somministrazione rettale: la dose totale del midazolam, generalmente compresa fra 0,3 e 0,5 mg/kg, deve essere somministrata 15-30 minuti prima dell’induzione dell’anestesia. La somministrazione rettale della soluzione in fiala è effettuata per mezzo di un applicatore in plastica fissato alla fine della siringa. Se il volume da somministrare è troppo piccolo, può essere aggiunta acqua fino a un volume totale di 10 ml. Somministrazione intramuscolare: poiché l’iniezione intramuscolare è dolorosa, questa via di somministrazione deve essere utilizzata soltanto in casi eccezionali. Si deve preferire la somministrazione rettale. Comunque, un intervallo si dosi compreso fra 0,08 e 0,2 mg/kg di midazolam somministrato per via intramuscolare si è dimostrato efficace e sicuro. Nei bambini di età compresa fra 1 e 15 anni sono richieste dosi proporzionalmente più alte rispetto agli adulti in relazione al peso corporeo. In bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, non è raccomandato l’uso di soluzioni di midazolam con concentrazioni maggiori di 1 mg/ml. Le concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. INDUZIONE Adulti Se midazolam è utilizzato per l’induzione dell’anestesia prima della somministrazione di altri agenti anestetici, la risposta individuale è variabile. La dose deve essere titolata fino al raggiungimento dell’effetto desiderato tenendo conto dell’età del paziente e del suo stato clinico. Quando il midazolam è usato per l’induzione dell’anestesia, prima o in combinazione con altri agenti inalatori o e.v., la dose iniziale di ciascun agente deve essere significativamente ridotta, a volte fino al 25% della dose iniziale normalmente usata. Il livello desiderato di anestesia è raggiunto attraverso titolazione graduale. La dose del midazolam per via endovenosa per l’induzione dell’anestesia deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento di non più di 5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra incrementi consecutivi. • Negli adulti premedicati di età inferiore ai 60 anni una dose endovena da 0,15 a 0,2 mg/kg è generalmente sufficiente. Negli adulti non premedicati di età inferiore ai 60 anni la dose può essere più elevata (da 0,3 -a 0,35 mg/kg e.v.). Se è richiesta l’induzione completa, possono essere somministrate dosi con aumenti approssimativamente del 25% rispetto alla dose iniziale del paziente. In alternativa l’induzione può essere completata con anestetici inalatori. Nei casi resistenti, può essere somministrata una dose totale fino a 0,6 mg/kg per l’induzione, ma dosi così elevate possono prolungare il tempo di risveglio. • In adulti premedicati di età superiore ai 60 anni, in pazienti debilitati o malattie croniche, la dose deve essere significativamente ridotta, per esempio, fino a 0.05-0.15 mg/kg somministrata endovena in 20-30 secondi e lasciando agire 2 minuti. Negli adulti non premedicati di età superiore ai 60 anni generalmente si richiedono dosi maggiori di midazolam per l’induzione; è raccomandata una dose iniziale da 0,15 a 0,3 mg/kg. Pazienti non premedicati con gravi malattie sistemiche o altre affezioni debilitanti richiedono generalmente meno midazolam per l’induzione. Una dose iniziale da 0,15 a 0,25 mg/kg è generalmente sufficiente. COMPONENTE SEDATIVO IN ANESTESIA COMBINATA Adulti Il midazolam può essere somministrato come componente sedativo nell’anestesia combinata, con piccole dosi intermittenti per via endovenosa (fra 0,03 e 0,1 mg/kg) o per infusione endovenosa continua (fra 0,03 e 0,1 mg/kg/ora) generalmente in combinazione con analgesici. La dose e gli intervalli fra le dosi variano secondo la reazione individuale del paziente. In adulti di età superiore ai 60 anni, pazienti debilitati o con malattie croniche, sono richieste dosi di mantenimento minori. SEDAZIONE IN TERAPIA INTENSIVA Il livello di sedazione desiderato è raggiunto con titolazione graduale del midazolam, seguita da infusione continua o bolo intermittente, a seconda della necessità clinica, dello stato fisico, dell’età e di trattamenti concomitanti (vedere paragrafo 4.5). Adulti Dose endovenosa di carico: da 0,03 a 0,3 mg/kg devono essere somministrati con incrementi lenti. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di 2 minuti fra incrementi consecutivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di carico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam è somministrato con potenti analgesici, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l’effetto sedativo del midazolam possa essere titolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico. Dose endovenosa di mantenimento le dosi possono oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/ora. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni a lungo termine, si può sviluppare tolleranza e la dose può dover essere aumentata. Neonati e bambini fino a 6 mesi di età Il midazolam deve essere somministrato in infusione endovenosa continua partendo da 0,03 mg/kg/ ora (0,5 mcg/kg/min) in neonati di età gestazionale <32 settimane o 0,06 mg/kg/ ora (1 mcg/kg/min) in neonati di età gestazionale >32 settimane e bambini fino a 6 mesi. Le dosi endovenose di carico non sono raccomandate nei prematuri, nei neonati e nei bambini fino a 6 mesi, nelle prime ore però, può essere praticata un’infusione più veloce per raggiungere i livelli plasmatici terapeutici. La velocità di infusione deve essere accuratamente e frequentemente reimpostata, soprattutto dopo le prime 24 ore, in modo da somministrare la dose efficace più bassa possibile e ridurre il rischio di accumulo del farmaco. È richiesto un attento controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Bambini di età superiore ai 6 mesi In pazienti pediatrici intubati e ventilati, una dose di carico da 0,05 a 0,2 mg/kg e.v. deve essere somministrata lentamente per almeno 2 -3 minuti per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Midazolam non deve essere somministrato rapidamente per via endovenosa. La dose di carico è seguita da un’infusione endovenosa continua da 0,06 a 0,12 mg/kg/ ora (da 1 a 2 mcg/kg/min). La velocità di infusione può essere aumentata o diminuita all’occorrenza (generalmente del 25% rispetto alla velocità di infusione iniziale o successiva), o possono essere somministrate dosi endovenose supplementari di midazolam per aumentare o mantenere l’effetto desiderato. Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico usuale deve essere titolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi del midazolam sul respiro e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno. Nei prematuri, nei neonati e nei bambini con peso corporeo inferiore ai 15 kg, le soluzioni di midazolam con concentrazioni superiori a 1 mg/ml non sono raccomandate. Concentrazioni più alte devono essere diluite a 1 mg/ml. UTILIZZO IN POPOLAZIONI SPECIALI Danno renale In pazienti con danno renale (clearance della creatinina < 10 ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato dopo somministrazione di una dose singola per via endovenosa è simile a quella riportata in volontari sani. Tuttavia, è stato osservato che, dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva, c’è un considerevole aumento della durata media dell’effetto sedativo nella popolazione con danno renale, molto probabilmente dovuto all’accumulo di α-idrossimidazolam glucuronide. Non ci sono dati specifici in pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml / min) che hanno ricevuto il midazolam per l’induzione dell’anestesia. Compromissione epatica La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam somministrato per via endovenosa, con conseguente aumento dell’emivita terminale. Pertanto, gli effetti clinici possono essere più forti e prolungati. La dose di midazolam richiesta può essere ridotta e deve essere stabilito un adeguato controllo dei segni vitali (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica Vedere sopra e paragrafo 4.4.