Il midazolam è un farmaco ipno-inducente a breve durata d’azione indicato: negli adulti: • Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale; • Anestesia • Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia • Induzione dell’anestesia • Come componente sedativo nell’anestesia combinata. • Sedazione in terapia intensiva nei bambini • Sedazione conscia prima e durante procedure diagnostiche o terapeutiche con o senza anestesia locale; • Anestesia • Premedicazione prima dell’induzione dell’anestesia • Sedazione in terapia intensiva

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Interazioni Farmacocinetiche Il midazolam è metabolizzato dal citocromo CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del citocromo CYP3A4 hanno la capacità rispettivamente di aumentare e diminuire le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, richiedendo quindi opportuni aggiustamenti delle dosi. Interazioni farmacocinetiche con inibitori o induttori del CYP3A4 sono più pronunciate nella somministrazione di midazolam per via orale che per via endovenosa, in particolare poiché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché per la via orale, sia la clearance sistemica che la disponibilità saranno alterate, mentre per la via parenterale si hanno cambiamenti solo nella clearance sistemica. In seguito alla somministrazione endovenosa di una singola dose di midazolam, l’inibizione del CYP3A4 avrà minore influenza sull’effetto clinico massimo, mentre potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, in seguito a trattamento prolungato con midazolam, sia l’intensità che la durata dell’effetto risulteranno aumentati in condizione di inibizione del CYP3A4. Non esistono studi disponibili sulla modulazione del CYP3A4 sulla farmacocinetica del midazolam dopo somministrazione rettale e intramuscolare. Si prevede che queste interazioni siano meno accentuate nel caso della somministrazione rettale rispetto alla somministrazione orale, poiché il tratto gastro-intestinale è by-passato, mentre dopo somministrazione IM gli effetti di modulazione del CYP3A4 non dovrebbero differire sostanzialmente da quelli osservati in seguito a somministrazione endovenosa di midazolam. Si raccomanda pertanto di monitorare attentamente gli effetti clinici e i parametri vitali durante l’utilizzo di midazolam, tenendo conto che essi possono essere più forti e duraturi dopo co-somministrazione di un inibitore del CYP3A4, anche somministrato solo una volta. In particolare, la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam in pazienti trattati con potenti inibitori di CYP3A4, ad esempio durante la terapia intensiva, può provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardo nel recupero e depressione respiratoria, richiedendo quindi aggiustamenti posologici. Per quanto riguarda l’induzione, si deve considerare che il processo d’induzione necessita di diversi giorni per raggiungere il suo massimo effetto e anche diversi giorni per scomparire. Contrariamente a quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, un trattamento a breve termine dovrebbe comportare una DDI con midazolam meno apparente. Tuttavia, non si può escludere che induttori potenti diano una induzione rilevante anche dopo trattamento a breve termine. Non è noto se midazolam modifica la farmacocinetica di altri farmaci. Farmaci che inibiscono il citocromo CYP3A Antimicotici azolici • Ketoconazolo ha aumentato di 5 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam, somministrato per via endovenosa, mentre l’emivita terminale è aumentata di circa 3 volte. Se il midazolam per via parenterale è co-somministrato con ketoconazolo, forte inibitore del CYP3A, tale somministrazione deve essere fatta in un reparto di terapia intensiva (ICU) o una struttura simile che assicura uno stretto monitoraggio clinico e adeguata gestione medica in caso di depressione respiratoria e/o sedazione prolungata. Devono essere considerati dosaggi sfalsati e un aggiustamento della dose, soprattutto se viene somministrata più di una singola dose e.v. di midazolam. La stessa raccomandazione si può applicare anche per altri antimicotici azolici (vedi più avanti), poiché sono segnalati, anche se con minore incidenza, incrementi degli effetti sedativi del midazolam somministrato per via endovenosa. • Voriconazolo ha aumentato di 3 volte l’esposizione al midazolam somministrato per via endovenosa e di circa 3 volte la sua emivita di eliminazione. • Fluconazolo e itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in associazione con un aumento della emivita terminale rispettivamente di 2,4 volte per itraconazolo e di 1,5 volte per il fluconazolo. • Posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 2 volte. • Occorre considerare che se midazolam è somministrato per via orale, l’esposizione sarà drasticamente superiore rispetto a quella sopra menzionata, in particolare con ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo. Midazolam in fiale non è indicato per la somministrazione orale. Antibiotici macrolidi e ketolidi • Eritromicina ha comportato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte associato ad un aumento della emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8 volte. • Telitromicina ha aumentato l’area sotto la curva del midazolam di 2,2 volte dopo somministrazione endovenosa di midazolam. • Claritromicina ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam fino a 2,5 volte con un aumento della emivita terminale di 1,5-2-volte Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale di midazolam• Roxitromicina: mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione con midazolam per via endovenosa, il lieve effetto che essa ha sull’emivita terminale della compressa di midazolam per via orale, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina su midazolam somministrato per via endovenosa possono essere di minore entità.Inibitori della proteasi dell’HIV • Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV: la co-somministrazione con inibitori della proteasi può causare un forte aumento della concentrazione del midazolam. Dopo la co-somministrazione con ritonavir combinato con lopinavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa aumentano di 5,4 volte, con un aumento simile dell’emivita terminale. Se midazolam parenterale è somministrato insieme agli inibitori della proteasi dell’HIV, il trattamento deve seguire la descrizione nella sezione precedente per antimicotici azolici, ketoconazolo. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale di midazolam. Sulla base dei dati per gli altri inibitori del CYP3A4, si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più alte quando midazolam è somministrato per via orale. Pertanto, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati insieme a midazolam dato per via orale.Calcio-antagonisti • Diltiazem: Una singola dose di diltiazem ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam somministrato per via endovenosa di circa il 25% e l’emivita terminale è stata prolungata del 43%. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale di midazolam• Verapamil / diltiazem hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale rispettivamente di 3e 4 volte. L’emivita terminale di midazolam è risultata aumentata del 41% e 49% rispettivamente. Altri farmaci • Atorvastatina ha mostrato un aumento di 1,4 volte delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa rispetto al gruppo di controllo. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale di midazolam• Nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 4,6 volte con un aumento della sua emivita terminale di 1,6 volte. • Aprepitant ha aumentato in maniera dose-dipendente le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale di 3,3 volte dopo 80 mg / die associato a un aumento della emivita terminale di circa 2 volte. Aprepitan ha aumentato, inoltre, l’area sotto la curva di Midazolam ev di 1,47 volte. Farmaci che inducono CYP3A • Rifampicina ha diminuito la concentrazione plasmatica di midazolam per via endovenosa di circa il 60% dopo 7 giorni di rifampicina 600 mg o.d. L’emivita terminale è diminuita di circa il 50-60%. Ulteriori informazioni sulla somministrazione orale di midazolam• Rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche di midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti psicomotori. • Carbamazepina / fenitoina: dosi ripetute di carbamezepina o fenitoina hanno provocato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via orale fino al 90% e una riduzione della emivita terminale del 60%. • Efavirenz: L’aumento di 5 volte nel rapporto fra il metabolita α-idrossimidazolam generato dal CYP3A4 e midazolam conferma il suo effetto di indurre il CYP3A4. Erbe e cibo • L’erba di S. Giovanni ha provocato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di midazolam di circa il 20-40% associata ad una diminuzione della emivita terminale di circa 15 - 17%. L’effetto di induzione sul CYP3A4 può variare in base al tipo specifico di estratto di erba di S. Giovanni. Interazioni farmacodinamiche tra farmaci (DDI) La co-somministrazione di midazolam con altri sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, può provocare un maggiore effetto sedativo e depressione respiratoria. Alcuni esempi sono i derivati degli oppiacei (siano essi usati come analgesici, sedativi della tosse o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidate, antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti e antipertensivi ad azione centrale. L’alcool può notevolmente aumentare l’effetto sedativo del midazolam. L’assunzione di alcool deve essere assolutamente evitata in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4). Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni ml contiene 5 mg di midazolam (come midazolam cloridrato) Una fiala da 1 ml contiene 5 mg di midazolam Una fiala da 3 ml contiene 15 mg di midazolam Una fiala da 5 ml contiene 25 mg di midazolam Una fiala da 10 ml contiene 50 mg di midazolam Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23 mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente ‘senza sodio’. Per una completa lista degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1