Riassunto del profilo di sicurezza Reazioni avverse possono verificarsi nella maggioranza dei pazienti che assumono talidomide. Le reazioni avverse osservate con maggior frequenza in associazione all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone sono: neutropenia, leucopenia, stipsi, sonnolenza, parestesia, neuropatia periferica, anemia, linfopenia, trombocitopenia, capogiri, disestesia, tremore ed edema periferico. Oltre alle reazioni avverse descritte sopra, in altri studi clinici eseguiti con talidomide in associazione con desametasone, sono descritte le seguenti reazioni avverse: affaticamento (molto comune); evento ischemico transitorio (comune), sincope (comune), vertigine (comune), ipotensione (comune), alterazioni dell’umore (comune), ansia (comune), visione offuscata (comune), nausea (comune), dispepsia (comune); evento cerebrovascolare (non comune), perforazione diverticolare (non comune), peritonite (non comune), ipotensione ortostatica (non comune) e bronchite (non comune). Le reazioni avverse clinicamente più importanti associate all’uso di talidomide in associazione con melfalan e prednisone o desametasone comprendono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, neuropatia periferica, gravi reazioni cutanee compresa sindrome di Stevens Johnson e necrolisi tossica epidermica, sincope, bradicardia e capogiri (vedere i paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5). Tabella delle reazioni avverse Nella Tabella 3 sono riportate solo le reazioni avverse per le quali può essere ragionevolmente stabilita una relazione causale con il trattamento osservate nello studio principale e durante l’esperienza postmarketing. Le frequenze riportate sono basate sulle osservazioni effettuate durante uno studio clinico registrativo comparativo che valutava l’effetto di talidomide in associazione con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ciascun gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse al farmaco (ADR) segnalate nello studio principale con talidomide in associazione con melfalan e prednisone e durante l’uso post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Infezioni ed infestazioni	Comune	Polmonite
	Non nota	Infezioni severe (es. sepsi fatale incluso lo shock settico)†, infezioni virali, incluso herpes zoster e riattivazione del virus dell’epatite B†
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Comune	Leucemia mieloide acuta*,^
	Non comune	Sindrome mielodisplastica*,^
	Non nota	Sindrome da lisi tumorale†
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia, leucopenia, anemia, linfopenia, trombocitopenia
	Comune	Neutropenia febbrile†, pancitopenia†
Disturbi del sistema immunitario	Non nota	Reazioni allergiche (ipersensibilità, angioedema, orticaria) †
Patologie endocrine	Non nota	Ipotiroidismo†
Disturbi psichiatrici	Comune	Stato confusionale, depressione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Neuropatia periferica*, tremore, capogiro, parestesia, disestesia, sonnolenza
	Comune	Convulsioni†, coordinazione anomala
	Non nota	Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*,†, peggioramento dei sintomi della malattia di Parkinson†
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Udito compromesso o sordità†
Patologie cardiache	Comune	Insufficienza cardiaca, bradicardia
	Non comune	Infarto miocardico†, fibrillazione atriale†, blocco atrioventricolare†
Patologie vascolari	Comune	Trombosi venosa profonda*
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Embolia polmonare e infarto polmonare*, malattia polmonare interstiziale, broncopneumopatia, dispnea
	Non nota	Ipertensione polmonare†
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Stipsi
	Comune	Vomito, bocca secca
	Non comune	Ostruzione intestinale†
	Non nota	Perforazione gastrointestinale†, pancreatite†, emorragia gastrointestinale†
Patologie epatobiliari	Non nota	Disturbi epatici†
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea tossica, eruzione, cute secca
	Non nota	Sindrome di Stevens-Johnson*,†, necrolisi tossica epidermica*,†, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*,†, vasculite leucocitoclastica†
Patologie renali e urinarie	Comune	Insufficienza nella funzione renale†
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Non nota	Disfunzione sessuale†, disturbi mestruali inclusa amenorrea†
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Edema periferico
	Comune	Piressia, astenia, malessere

* vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate ^† identificato dai dati post-marketing ^ leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica sono state segnalate in uno studio clinico in pazienti con MM non trattato in precedenza che assumevano l’associazione melfalan prednisone e talidomide (MPT) Descrizione di reazioni avverse selezionate Patologie del sistema emolinfopoietico Le reazioni avverse riguardanti le patologie ematologiche vengono riportate rispetto al braccio di confronto, dato che questo comparatore esercita anch’esso un effetto significativo su queste patologie (Tabella 4). Tabella 4: Confronto delle patologie ematologiche indotte dalla associazione melfalan, prednisone (MP) e melfalan, prednisone, talidomide (MPT) nello studio IFM 99-06 (vedere paragrafo 5.1).

	n (% di pazienti)
	MP (n=193)	MPT (n=124)
	Grado 3 e 4*
Neutropenia	57 (29,5)	53 (42,7)
Leucopenia	32 (16,6)	32 (25,8)
Anemia	28 (14,5)	17 (13,7)
Linfopenia	14 (7,3)	15 (12,1)
Trombocitopenia	19 (9,8)	14 (11,3)

* Criteri OMS Ulteriori reazioni avverse emerse dall’esperienza post-marketing con talidomide e non osservate nello studio registrativo comprendono la neutropenia febbrile e la pancitopenia. Teratogenicità Il rischio di morte intrauterina o di gravi anomalie congenite, in primo luogo focomelia, è estremamente alto. Talidomide non deve essere mai usata durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Eventi tromboembolici venosi e arteriosi Un aumentato rischio di tromboembolismo venoso (come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) e di tromboembolismo arterioso (come eventi di infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare) è stato riportato in pazienti trattati con talidomide (vedere paragrafo 4.4). Neuropatia periferica La neuropatia periferica è una reazione avversa molto comune, potenzialmente grave, del trattamento con talidomide che può comportare un danno irreversibile (vedere paragrafo 4.4). La neuropatia periferica generalmente insorge nell’arco di mesi a seguito dell’uso cronico, per quanto esistano casi anche dopo un uso relativamente breve. L’incidenza di eventi neuropatici causa di ritiro, riduzione o interruzione della dose aumenta parallelamente alla dose cumulativa e alla durata della terapia. A volte, i sintomi possono comparire dopo la fine del trattamento con talidomide e possono risolversi lentamente o non risolversi del tutto. Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)/Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS, Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome) Sono stati riportati casi di PRES/RPLS. I segni e sintomi comprendevano disturbi della vista, cefalea, crisi convulsive e stato mentale alterato, con o senza ipertensione associata. Una diagnosi di PRES/RPLS richiede la conferma mediante brain imaging. La maggior parte dei casi riportati presentava fattori di rischio riconosciuti per PRES/RPLS, tra cui ipertensione, insufficienza renale e uso concomitante di dosi elevate di corticosteroidi e/o chemioterapia. Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)Casi di LMA e SMD sono stati riportati in uno studio clinico in pazienti con mieloma multiplo precedentemente non trattato, che ricevevano la associazione melfalan, prednisone e talidomide (vedere paragrafo 4.4). Reazioni cutanee severe Reazioni cutanee serie incluse la sindrome di Stevens-Johnson, la TEN e la DRESS sono state segnalate con l’uso della terapia con talidomide. Se si sospetta la sindrome di Stevens-Johnson, la TEN o la DRESS, non si deve riprendere l’uso di talidomide (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Popolazione anziana Il profilo delle reazioni avverse riportato nei pazienti di eta' > 75 anni trattati con talidomide 100 mg una volta al giorno e' simile al profilo delle reazioni avverse osservato nei pazienti di eta' ≤ 75 anni trattati con talidomide 200 mg una volta al giorno (vedere Tabella 3). Tuttavia, i pazienti di eta' > 75 anni sono potenzialmente a rischio di una maggiore frequenza di reazioni avverse gravi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.