Riassunto del profilo di sicurezza Nell’insieme dei dati aggregati degli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2462 pazienti trattati con gefitinib), le reazioni avverse da farmaci (ADRs) più frequentemente riportate, verificatesi in più del 20% dei pazienti, sono diarrea e reazioni cutanee (compresi: rash, acne, pelle secca e prurito). Le ADRs si verificano di solito entro il primo mese di terapia e sono generalmente reversibili. Circa l’8% dei pazienti ha riportato una reazione avversa grave (Criteri Comuni di Tossicità, (CTC) grado 3 o 4). Circa il 3% dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di una ADR. La malattia interstiziale polmonare (ILD) si è verificata nell’1,3% dei pazienti, spesso in forma grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale. Tabella delle reazioni avverse Il profilo di sicurezza presentato in Tabella 1 si basa sul programma di sviluppo clinico e sull’esperienza derivante dalla commercializzazione di gefitinib. Nella tabella 1, le reazioni avverse sono state assegnate alle classi di frequenza sulla base, ove possibile, dell’incidenza delle segnalazioni di eventi avversi comparabili in un insieme di dati aggregati provenienti dagli studi clinici di fase III ISEL, INTEREST e IPASS (2.462 pazienti trattati con gefitinib). Le frequenze dell’insorgenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Tabella 1. Reazioni avverse

Reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Anoressia, lieve o moderata (grado CTC 1 o 2)
Patologie dell’occhio	Comune	Congiuntivite, blefarite e secchezza oculare*, principalmente lieve (grado CTC 1)
	Non comune	Erosione corneale, reversibile e talvolta associata a crescita aberrante delle ciglia
		Cheratite (0,12%)
Patologie vascolari	Comune	Emorragia, come epistassi ed ematuria
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Malattia interstiziale polmonare (1,3%), spesso grave (grado CTC 3-4). Sono stati riportati casi con esito fatale
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, principalmente lieve o moderata (grado CTC 1 o 2)
		Vomito, principalmente lieve o moderato (grado CTC 1 o 2)
		Nausea, principalmente lieve (grado CTC 1)
		Stomatite, prevalentemente lieve (grado CTC 1)
	Comune	Disidratazione, secondaria a diarrea, nausea, vomito o anoressia
		Bocca secca*, prevalentemente lieve (grado CTC 1)
	Non comune	Pancreatite; perforazione gastrointestinale
Patologie epatobiliari	Molto comune	Innalzamento dell’alanina aminotrasferasi, principalmente da lieve a moderato
	Comune	Innalzamento dell’aspartato aminotranferasi, principalmente da lieve a moderato
		Innalzamento della bilirubina totale, principalmente da lieve a moderato
	Non comune	Epatite**
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Reazioni cutanee, principalmente un rash pustoloso lieve o moderato (grado CTC 1 o 2), talvolta pruriginoso con pelle secca, comprese fissurazioni cutanee, su una base eritematosa
	Comune	Patologia ungueale
		Alopecia
		Reazioni allergiche (1,1%), inclusi angioedema e orticaria
	Raro	Patologie di natura bollosa inclusi necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens Johnson ed eritema multiforme
		Vasculite cutanea
Patologie renali e urinarie	Comune	Aumenti asintomatici dei valori ematici della creatinina
		Proteinuria
		Cistite
	Raro	Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Astenia, prevalentemente lieve (grado CTC 1)
	Comune	Piressia

La frequenza delle reazioni avverse da farmaco correlate a valori di laboratorio fuori norma si basa su pazienti con un cambiamento rispetto al valore basale di 2 o più gradi di CTC nei relativi parametri di laboratorio. *Questa reazione avversa può verificarsi in associazione ad altre condizioni di secchezza (principalmente reazioni cutanee) osservate con gefitinib. **Questa reazione comprende segnalazioni isolate di insufficienza epatica che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Malattia polmonare interstiziale (ILD) Nello studio INTEREST, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata l’1,4% (10) nei pazienti nel gruppo gefitinib verso l’1,1% (8) nei pazienti nel gruppo docetaxel. Un evento tipo ILD ha avuto esito fatale, e questo si è verificato in un paziente che riceveva gefitinib. Nello studio ISEL, l’incidenza degli eventi di tipo ILD nella popolazione complessiva è stata approssimativamente dell’1% in entrambi i bracci di trattamento. La maggior parte degli eventi di tipo ILD riportati si era verificata in pazienti di etnia asiatica e l’incidenza della ILD fra i pazienti asiatici in trattamento con gefitinib e quelli che assumevano placebo è stata pari a circa il 3% ed il 4% rispettivamente. Un evento di tipo ILD ha avuto esito fatale e questo si è verificato in un paziente trattato con placebo. In uno studio di sorveglianza post-marketing condotto in Giappone (3.350 pazienti), il tasso di eventi di tipo ILD riportato nei pazienti trattati con gefitinib è stato del 5,8%. La proporzione degli eventi tipo ILD con esito fatale è stata del 38,6%. In uno studio clinico di fase III in aperto (IPASS) di confronto tra gefitinib e la doppietta chemioterapica carboplatino/paclitaxel come trattamento di prima linea in 1.217 pazienti condotto in Asia in pazienti selezionati con NSCLC avanzato, l’incidenza degli eventi di tipo ILD è stata del 2,6% nel braccio di trattamento con gefitinib e dell’1,4% nel braccio di trattamento con carboplatino/paclitaxel. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazioneavversa.