La sicurezza della co-soministrazione di ezetimibe e simvastatina è stata valutata in studi clinici su circa 12000 pazienti. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10,000, <1/1000), molto raro (<1/10,000) incluse segnalazioni isolate, non note (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe simvastatina (N=2404) e con incidenza superiore rispetto al placebo (N=1340). Reazioni averse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore al placebo

Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Disturbi del sonno	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Capogiro Cefalea	Non comune
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell’addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	prurito; eruzione cutanea	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	astenia; faticabilità; malessere; edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	aumento di ALT e/o AST; aumento della CK ematica	Comune
	aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gamma-glutamiltransferasi; aumento dello international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso	Non comune

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9595) e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8883). Reazioni avverse con ezetimibe simvastatina con incidenza superiore alle statine

Classificazione per sistemi ed organi	Effetti indesiderati	Frequenza
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Non comune
Patologie del sistema nervoso	Cefalea parestesia	Non comune
Patologie gastrointestinali	Distensione addominale, diarrea, bocca secca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo vomito	Non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito, eruzione cutanea, orticaria	Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia	Comune
	Artralgia, mal di schiena, spasmo muscolare, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità	Non comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia, dolore al petto, fatica, edema periferico	Non comune
Esami diagnostici	Aumento delle ALT e/o AST	Comune
	Aumento della bilirubinemia; aumento della CK ematica; aumento della gamma-glutamiltransferasi	Non comune

Popolazione pediatrica In uno studio che ha coinvolto pazienti adolescenti (tra i 10 e i 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o AST (≥3 X limite normale superiore, consecutivi) nel 3% (4 pazienti) del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo della simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0% per l’aumento del CPK (≥10 X limite normale superiore). Non sono stati riportati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA In uno studio IMPROVE-IT (vedere paragrafi 5.1), che ha coinvolto 18,144 pazienti trattati sia con 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina (n=9067; di cui il 6% era titolato con dosi di ezetimibe/simvastatina fino a 10/80 mg) o con 40 mg di simvastatina (n=9077; di cui il 27% titolato con dosi di simvastatina fino ad 80 mg), il profilo di sicurezza era simile durante un periodo di follow-up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto alle reazioni avverse era del 10.6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per i pazienti trattati con simvastatina. L’incidenza della miopatia era dello 0.2% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per la simvastatina, dove la miopatia era definita come inspiegabile debolezza muscolare o dolore con valori di CK ≥10 volte il limite normale superiore o in due osservazioni consecutive di CK ≥5 e <10 volte il limite normale superiore. L’incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per l’ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore muscolare con CK sierica ≥10 volte il limite normale superiore con evidenza di danno renale, ≥5 volte il limite normale superiore e <10 volte il limite normale superiore in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK ≥10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L’incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 X limite normale superiore) era del 2.5% per l’ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina (vedere paragrafo 4.4.). Le reazioni avverse correlate alla cistifellea sono state riportate nel 3.1% vs 3.5% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L’incidenza dell’ospedalizzazione per colecistectomia era del 1.5% in entrambe i gruppi di trattamento. Durante lo studio è stato diagnosticato tumore (definito come una nuova formazione maligna) nel 9.4% vs 9.5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con 10 mg/20 mg die di ezetimibe simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovuti a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina, 9.8% nei pazienti trattati con placebo). L’incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X limite normale superiore) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell’incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe simvastatina, 9.5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio In studi di somministrazione combinata, l’incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST ≥ 3 X limite normale superiore, valori consecutivi) è stata di 1,7% nei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (≥10 X limite normale superiore) sono stati osservati nello 0,2% dei pazienti trattati con ezetimibe simvastatina. Esperienza post-marketing I seguenti ulteriori effetti indesiderati sono stati segnalati nell’uso post-marketing con ezetimibe simvastatina o nel corso di studi clinici o durante l’uso post-marketing con uno dei componenti individuali. Patologie del sistema emolinfopoietico : trombocitopenia; anemia Patologie del sistema nervoso : neuropatia periferica; alterazione della memoria Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche : tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4) Patologie gastrointestinali : stipsi; pancreatite; gastrite Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo : alopecia; eritema multiforme; reazioni di ipersensibilità, incluse eruzione cutanea, orticaria, anafilassi, angioedema Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo : crampi muscolari; miopatia* (inclusa la miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; Frequenza non nota: miopatia necrotizzante immuno-mediata (vedere paragrafo 4.4) ** * In uno studio clinico, la miopatia si è verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da: debolezza muscolare prossimale persistente e da un’elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l’interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosuppressivi (vedere paragrafo 4.4). Patologie del metabolismo e della nutrizione : diminuzione dell’appetito Patologie vascolari : vampate di calore; ipertensione Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione : dolore Patologie epatobiliari : epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella : disfunzione erettile Disturbi psichiatrici : depressione, insonnia È stata segnalata raramente un’apparente sindrome da ipersensibilità che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della velocità di eritrosedimentazione, artrite artralgia, orticaria, fotosensibilità, febbre, vampate, dispnea e malessere. Valori di laboratorio : fosfatasi alcalina elevata; test di funzionalità epatica anormale Aumenti della HbA1c e dei livelli sierici di glucosio a digiuno sono stati segnalati con le statine, compresa la simvastatina. Sono state riportate rare segnalazioni post-marketing di compromissione cognitiva (per es., perdita della memoria, dimenticanza, amnesia, compromissione della memoria, confusione) associata con l’uso di statina, compresa la simvastatina. Le segnalazioni sono state generalmente non serie, e reversibili dopo l’interruzione della terapia con statina, con tempi variabili per l’insorgenza dei sintomi (da 1 giorno ad anni) e la risoluzione dei sintomi (mediana di 3 settimane). I seguenti ulteriori eventi avversi sono stati segnalati con alcune statine: • Disturbi del sonno, compresi incubi • Disfunzione sessuale • Diabete mellito: la frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.