Il trattamento con Zykadia deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di medicinali antitumorali.Test per l’ALK È necessario un test dell’ALK accurato e validato al fine di selezionare i pazienti con NSCLC ALK positivo (vedere paragrafo 5.1). Lo stato di NSCLC ALK positivo deve essere accertato prima di iniziare la terapia con Zykadia. La valutazione del NSCLC ALK positivo deve essere eseguita presso laboratori con dimostrata esperienza nell’uso della specifica tecnologia utilizzata. Posologia La dose raccomandata di Zykadia è di 450 mg assunta per via orale una volta al giorno con cibo alla stessa ora ogni giorno. La dose massima raccomandata con cibo è di 450 mg assunta per via orale una volta al giorno. Il trattamento può continuare fino a quando si osserva un beneficio clinico. Se il paziente dimentica di assumere una dose, deve recuperarla a meno che la successiva non sia prevista entro le 12 ore. Se si verifica vomito durante il corso del trattamento, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva, ma deve continuare con la dose successiva programmata. Zykadia deve essere interrotto nei pazienti che non tollerano la dose di 150 mg al giorno assunta con cibo. Aggiustamento della dose a causa di reazioni avverse In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, può essere necessaria una temporanea interruzione e/o la riduzione della dose di Zykadia. Se necessario a causa di una reazione avversa al farmaco (ADR) non elencata nella Tabella 1, la dose deve essere ridotta con decrementi di 150 mg al giorno. Deve essere considerata una precoce identificazione e gestione di ADRs con misure standard di supporto. Nei pazienti trattati con Zykadia 450 mg con cibo, il 10% dei pazienti ha avuto un evento avverso che ha richiesto almeno una riduzione della dose e il 42% dei pazienti ha avuto un evento avverso che ha richiesto almeno una sospensione temporanea della dose. Il tempo mediano alla prima riduzione della dose a causa di una qualsiasi ragione è stato di 8 settimane. La Tabella 1 riassume le raccomandazioni per l’interruzione, la riduzione o la sospensione della dose di Zykadia nella gestione di selezionate ADRs. Tabella 1 Aggiustamento della dose di Zykadia e raccomandazioni per la gestione di ADRs

Criteri	Dosaggio di Zykadia
Nausea severa o intollerabile vomito o diarrea severi, nonostante una terapia antiemetica o antidiarroica ottimale	Sospendere Zykadia fino al miglioramento, quindi riprendere Zykadia riducendo la dose di 150 mg.
Aumento di alanina aminotransferasi (ALT) o di aspartato aminotransferasi (AST) >5 volte il limite superiore della norma (ULN) con concomitante bilirubina totale ≤2 volte il ULN	Sospendere Zykadia fino al raggiungimento del valore basale dei livelli di ALT/AST o a ≤3 volte il ULN, quindi riprendere riducendo la dose di 150 mg
Aumento di ALT o di AST >3 volte il ULN con aumento concomitante della birulibina totale >2 volte il ULN (in assenza di colestasi o emolisi)	Interrompere definitivamente Zykadia.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite di qualsiasi grado correlata al trattamento	Interrompere definitivamente Zykadia.
QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) >500 msec in almeno 2 distinti elettrocardiogrammi (ECGs)	Sospendere Zykadia fino al raggiungimento del valore basale o un QTc ≤480 msec, controllare e, se necessario, correggere gli elettroliti, quindi riprendere riducendo la dose di 150 mg.
QTc >500 msec o variazioni >60 msec rispetto al basale e torsione di punta o tachicardia ventricolare polimorfa o segni/sintomi di aritmia grave	Interrompere definitivamente Zykadia.
Bradicardiaa (sintomatica, che può essere severa e clinicamente significativa, che richiede un intervento medico)	Interrompere Zykadia fino al raggiungimento di bradicardia asintomatica (grado ≤1) o di una frequenza cardiaca di almeno 60 pulsazioni al minuto (bpm). Valutare l’uso concomitante di medicinali noti per causare bradicardia nonchè di medicinali antiipertensivi. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che possa aver contribuito, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere Zykadia alla ultima dose somministrata dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di frequenza cardiaca di almeno 60 bpm. Se non viene identificato alcun medicinale concomitante che possa aver contribuito, o se i medicinali concomitanti che possono aver contribuito non vengono sospesi o modificati nella dose, riprendere Zykadia riducendo la dose di 150 mg dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm.
Bradicardiaa (con conseguenze pericolose per la vita, in cui è indicato intervento urgente)	Interrompere definitivamente Zykadia se non viene identificato alcun medicinale concomitante che possa aver contribuito. Se viene identificato e sospeso un medicinale concomitante che possa avere contribuito, o se la sua dose viene aggiustata, riprendere Zykadia riducendo la dose di 150 mg dopo recupero ad una condizione di bradicardia asintomatica o di una frequenza cardiaca di almeno 60 bpm, con monitoraggi frequentib.
Iperglicemia persistente superiore a 250 mg/dl nonostante una terapia anti iperglicemica ottimale	Sospendere Zykadia fino a quando l’iperglicemia risulti adeguatamente controllata, quindi riprendere Zykadia riducendo la dose di 150 mg. Se non viene raggiunto un adeguato controllo del glucosio con una gestione medica ottimale, interrompere definitivamente Zykadia.
Aumento dei livelli di lipasi o amilasi di grado ≥3	Sospendere Zykadia fino a quando i livelli di lipasi o amilasi ritornino di grado ≤1, quindi riprendere riducendo la dose di 150 mg.
a Frequenza cardiaca inferiore a 60 pulsazioni al minuto (bpm)
b Interrompere definitivamente in caso di recidiva.

Potenti inibitori del CYP3A Evitare l’uso concomitante di potenti inibitori del CYP3A durante il trattamento con Zykadia (vedere paragrafo 4.5). Se non può essere evitato l’uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A, ridurre la dose approssimativamente di un terzo (dose non verificata clinicamente), arrotondando alla dose più vicina al multiplo della formulazione da 150 mg. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la sicurezza. Se è necessario un trattamento concomitante a lungo termine con un potente inibitore del CYP3A e il paziente tollera bene la dose ridotta, per evitare un potenziale sottodosaggio, la dose può essere aumentata di nuovo con un attento monitoraggio della sicurezza. Dopo l’interruzione di un potente inibitore del CYP3A, riprendere alla dose assunta prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A. Substrati del CYP3A Quando ceritinib è somministrato in concomitanza con altri medicinali, deve essere consultato il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) per l'altro prodotto per le raccomandazioni riguardanti la co-somministrazione con inibitori del CYP3A4. La co-somministrazione di ceritinib con substrati principalmente metabolizzati da CYP3A o substrati del CYP3A noti per avere indici terapeutici ristretti (es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina, fentanil, pimozide, quetiapina, chinidina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, midazolam, triazolam, tacrolimus, alfentanil e sirolimus) deve essere evitata e, se possibile, devono essere utilizzati medicinali alternativi meno sensibili all'inibizione del CYP3A4. Se inevitabile, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose per i medicinali cosomministrati che sono substrati del CYP3A con indici terapeutici ristretti. Popolazioni speciali Compromissione renale Non è stato effettuato uno studio dedicato di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, sulla base dei dati disponibili, l’eliminazione di ceritinib per via renale è trascurabile. Pertanto non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. Deve essere usata cautela in pazienti con compromissione renale severa in quanto non ci sono esperienze con ceritinib in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica Sulla base dei dati disponibili, ceritinib è eliminato principalmente attraverso il fegato. Deve essere usata particolare cautela quando si trattano pazienti con compromissione epatica severa e la dose deve essere ridotta di circa un terzo, arrotondata al multiplo più vicino al dosaggio di 150 mg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Pazienti anziani (≥65 anni di età) Dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia di ceritinib in pazienti di 65 anni e più anziani non suggeriscono che sia necessario un aggiustamento della dose in questi pazienti (vedere paragrafo 5.2). Non sono disponibili dati in pazienti di età superiore a 85 anni. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ceritinib nei bambini e negli adolescenti di età fino a 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione Zykadia è per uso orale. Le capsule devono essere assunte per via orale una volta al giorno con cibo, ogni giorno alla stessa ora. È importante che Zykadia sia assunto con il cibo per raggiungere l'esposizione appropriata. Per cibo si può intendere un pasto leggero o completo (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che sviluppano una condizione medica concomitante e non sono in grado di assumere Zykadia con il cibo, fare riferimento al paragrafo 4.5. Le capsule devono essere deglutite intere con acqua e non devono essere masticate o frantumate.