Riassunto del profilo di sicurezza I dati raggruppati dello studio principale nel RCC (VEG105192, n = 290), dello studio di estensione (VEG107769, n = 71), dello studio di supporto di Fase II (VEG102616, n = 225) e dello studio di non inferiorità di Fase III, randomizzato, in aperto, a gruppi paralleli (VEG108844, n=557) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale n = 1149) nei soggetti con RCC (vedere paragrafo 5.1). I dati raggruppati dello studio principale nel STS (VEG110727, n = 369) e dello studio di supporto di Fase II (VEG20002, n = 142) sono stati valutati nell’ambito della valutazione complessiva della sicurezza e della tollerabilità di pazopanib (totale popolazione valutata per la sicurezza n = 382) nei soggetti con STS (vedere paragrafo 5.1). Le più importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel RCC e nel STS sono state attacchi ischemici transitori, ictus ischemico, ischemia miocardica, infarto miocardico e cerebrale, disfunzione cardiaca, perforazioni e fistole gastrointestinali, prolungamento del QT ed emorragie polmonari, gastrointestinali e cerebrali, tutte le reazioni avverse sono state riportate in <1% dei pazienti trattati. Altre importanti reazioni avverse gravi identificate negli studi clinici nel STS hanno incluso eventi tromboembolici venosi, disfunzione ventricolare sinistra, e pneumotorace. Eventi fatali che sono stati considerati possibilmente correlati a pazopanib hanno incluso emorragie gastrointestinali, emottisi/emorragie polmonari, anomalie della funzionalità epatica, perforazione intestinale e ictus ischemico. Le reazioni avverse più comuni (che si sono presentate in almeno il 10% dei pazienti) di qualsiasi grado negli studi clinici nel RCC e nel STS hanno incluso: diarrea, cambiamento del colore dei capelli, ipopigmentazione della pelle, rash esfoliativo, ipertensione, nausea, cefalea, affaticamento, anoressia, vomito, disgeusia, stomatite, diminuzione del peso, dolore, aumento dell’alanina aminotransferasi e aumento dell’aspartato aminotransferasi. Le reazioni avverse al farmaco, di tutti i gradi, correlati al trattamento, che sono stati riportati nei soggetti RCC e STS o durante il periodo post-marketing, sono elencati di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA, alla frequenza e al livello di gravità. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune(≥1/100 a <1/10); non comune (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le categorie sono state assegnate in base alle frequenze assolute dai dati degli studi clinici. Sono stati anche valutati dati post-marketing sulla sicurezza e la tollerabilità da tutti gli studi clinici con pazopanib e da segnalazioni spontanee. All’interno di ciascuna classe di sistema e organo, gli effetti indesiderati con la stessa frequenza sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella delle reazioni avverse Tabella 2 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi RCC (n = 1149) o durante il periodo post-marketing

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi n (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Infezioni ed infestazioni	Non comune	Infezioni (con o senza neutropenia)†	non noto	non noto	non noto
		Infezione gengivale	1 (<1%)	0	0
		Peritonite infettiva	1 (<1%)	0	0
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune	Dolore tumorale	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Trombocitopenia	80 (7%)	10 (<1%)	5 (<1%)
		Neutropenia	79 (7%)	20 (2%)	4 (<1%)
		Leucopenia	63 (5%)	5 (<1%)	0
	Non comune	Policitemia	6 (0,03%)	1	0
	Raro	Microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitica uremica) †	non noto	non noto	non noto
Patologie endocrine	Comune	Ipotiroidismo	83 (7%)	1 (<1%)	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetitoe	317 (28%)	14 (1%)	0
	Comune	Ipofosfatemia	21 (2%)	7 (<1%)	0
		Disidratazione	16 (1%)	5 (<1%)	0
	Non comune	Ipomagnesemia	10 (<1%)	0	0
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	30 (3%)	0	0
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusiac	254 (22%)	1 (< 1%)	0
		Cefalea	122 (11%)	11 (< 1%)	0
	Comune	Capogiri	55 (5%)	3 (< 1%)	1 (< 1%)
		Letargia	30 (3%)	3 (< 1%)	0
		Parestesie	20 (2%)	2 (<1%)	0
		Neuropatia sensoriale periferica	17 (1%)	0	0
	Non comune	Ipoestesia	8 (<1%)	0	0
		Attacchi ischemici transitori	7 (<1%)	4 (<1%)	0
		Sonnolenza	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Accidenti cerebrovascolari	2 (<1%)	1 (<1%)	1 (<1%)
		Ictus ischemico	2 (<1%)	0	1 (<1%)
	Raro	Encefalopatia posteriore reversibile / sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile†	non noto	non noto	non noto
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	19 (2%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Distacco della retina	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Lacerazione della retina	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Scolorimento delle ciglia	4 (<1%)	0	0
Patologie cardiache	Non comune	Bradicardia	6 (<1%)	0	0
		Infarto miocardico	5 (<1%)	1 (<1%)	4 (<1%)
		Disfunzione cardiacaf	4 (<1%)	1 (<1%)	0
		Ischemia miocardica	3 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	473 (41%)	115 (10%)	1 (<1%)
	Comune	Vampate di calore	16 (1%)	0	0
		Eventi tromboembolici venosi g	13 (1%)	6 (<1%)	7 (<1%)
		Rossore	12 (1%)	0	0
	Non comune	Crisi ipertensive	6 (<1%)	0	2 (<1%)
		Emorragie	1 (<1%)	0	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Epistassi	50 (4%)	1 (< 1%)	0
		Disfonia	48 (4%)	0	0
		Dispnea	42 (4%)	8 (<1%)	1 (<1%)
		Emottisi	15 (1%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Rinorrea	8 (<1%)	0	0
		Emorragia polmonare	2 (<1%)	0	0
		Pneumotorace	1 (<1%)	0	0
	Raro	Malattia polmonare interstiziale/polmonite†	non noto	non noto	non noto
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	614 (53%_)	65 (6%)	2 (<1%)
		Nausea	386 (34%)	14 (1%)	0
		Vomito	225 (20%)	18 (2%)	1 (<1%)
		Dolore addominalea	139 (12%)	15 (1%)	0
	Comune	Stomatite	96 (8%)	4 (<1%)	0
		Dispepsia	83 (7%)	2 (<1%)	0
		Flatulenza	43 (4%)	0	0
		Distensione addominale	36 (3%)	2 (<1%)	0
		Ulcere della bocca	28 (2%)	3 (<1%)	0
		Secchezza della bocca	27 (2%)	0	0
	Non comune	Pancreatite	8 (<1%)	4 (<1%)	0
		Emorragia rettale	8 (<1%)	2 (<1%)	0
		Ematochezia	6 (<1%)	0	0
		Emorragia gastrointestinale	4 (<1%)	2 (<1%)	0
		Melena	4 (<1%)	1(<1%)	0
		Movimenti intestinali frequenti	3 (<1%)	0	0
		Emorragia anale	2 (<1%)	0	0
		Perforazione dell’intestino crasso	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Emorragia della bocca	2 (<1%)	0	0
		Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Fistola enterocutanea	1 (<1%)	0	0
		Ematemesi	1 (<1%)	0	0
		Emorragia emorroidale	1 (<1%)	0	0
		Ileo perforato	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Emorragia esofagea	1 (<1%)	0	0
		Emorragia retroperitoneale	1 (<1%)	0	0
Patologie epatobiliari	Comune	Iperbilirubinemia	38 (3%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Anomalie della funzionalità epatica	29 (3%)	13 (1%)	2 (<1%)
		Epatotossicità	18 (2%)	11(<1 %)	2 (<1%)
	Non comune	Ittero	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Danno epatico indotto da farmaco	2 (<1%)	2 (<1%)	0
		Insufficienza epatica	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cambiamento del colore dei capelli	404 (35%)	1 (<1%)	0
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	206 (18%)	39 (3%)	0
		Alopecia	130 (11%)	0	0
		Rash	129 (11%)	7 (<1%)	0
	Comune	Ipopigmentazione della cute	52 (5%)	0	0
		Secchezza della cute	50 (4%)	0	0
		Prurito	29 (3%)	0	0
		Eritema	25 (2%)	0	0
		Depigmentazione della cute	20 (2%)	0	0
		Iperidrosi	17 (1%)	0	0
	Non comune	Disturbi delle unghie	11 (<1%)	0	0
		Esfoliazione della cute	10 (<1%)	0	0
		Reazioni di fotosensibilità	7 (<1%)	0	0
		Rash eritematoso	6 (<1%)	0	0
		Disturbi della pelle	5 (<1%)	0	0
		Rash maculare	4 (<1%)	0	0
		Rash pruriginoso	3 (<1%)	0	0
		Rash vescicolare	3 (<1%)	0	0
		Prurito generalizzato	2 (<1%)	1 (<1%)	0
		Rash generalizzato	2 (<1%)	0	0
		Rash papulare	2 (<1%)	0	0
		Eritema plantare	1 (<1%)	0	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Artralgia	48 (4%)	8 (<1%)	0
		Mialgia	35 (3%)	2 (<1%)	0
		Spasmi muscolari	25 (2%)	0	0
	Non comune	Dolore muscoloscheletrico	9 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie renali e urinarie	Molto comune	Proteinuria	135 (12%)	32 (3%)	0
	Non comune	Emorragia del tratto urinario	1 (<1%)	0	0
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Menorragia	3 (<1%)	0	0
		Emorragia vaginale	3 (<1%)	0	0
		Metrorragia	1 (<1%)	0	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	415 (36%)	65 (6%)	1 (<1%)
	Comune	Infiammazione delle mucose	86 (7%)	5 (<1%)	0
		Astenia	82 (7%)	20 (2%)	1 (<1%)
		Edemab	72 (6%)	1 (<1%)	0
		Dolore toracico	18 (2%)	2 (<1%)	0
	Non comune	Brividi	4 (<1%)	0	0
		Patologie delle mucose	1 (<1%)	0	0
Esami diagnostici	Molto comune	Aumento dell’alanina aminotransferasi	246 (21%)	84 (7%)	14 (1%)
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi	211 (18%)	51 (4%)	10 (<1%)
	Comune	Diminuzione del peso	96 (8%)	7 (<1%)	0
		Aumento della bilirubina ematica	61 (5%)	6 (<1%)	1 (<1%)
		Aumento della creatinina ematica	55 (5%)	3 (<1%)	0
		Aumento della lipasi	51 (4%)	21 (2%)	7 (<1%)
		Riduzione della conta dei globuli bianchid	51 (4%)	3 (<1%)	0
		Aumento nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide	36 (3%)	0	0
		Aumento dell’amilasi	35 (3%)	7 (<1%)	0
		Aumento della gamma- glutamiltransferasi	31 (3%)	9 (<1%)	4 (<1%)
		Aumento della pressione del sangue	15 (1%)	2 (<1%)	0
		Aumento dell’urea ematica	12 (1%)	1 (<1%)	0
		Anomalie nei test di funzionalità epatica	12 (1%)	6 (<1%)	1 (<1%)
	Non comune	Aumento degli enzimi epatici	11 (<1%)	4 (<1%)	3 (<1%)
		Riduzione del glucosio ematico	7 (<1%)	0	1 (<1%)
		Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogram ma	7 (<1%)	2 (<1%)	0
		Aumento delle transaminasi	7 (<1%)	1 (<1%)	0
		Anomalie nei test di funzionalità tiroidea	3 (<1%)	0	0
		Aumento della pressione diastolica del sangue	2 (<1%)	0	0
		Aumento della pressione sistolica del sangue	1 (<1%)	0	0
† Reazioni avverse correlate al trattamento riportate durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib). I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore alla parte inferiore dell’addome
b Edema, edema periferico, edema oculare, edema localizzato ed edema facciale
c Disgeusia, ageusia e ipogeusia
d Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione della conta dei neutrofili e riduzione della conta dei leucociti
e Diminuzione dell’appetito e anoressia
f Disfunzione cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva g Eventi tromboembolici venosi, trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi

Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica. Tabella 3 Reazioni avverse correlate al trattamento riportate negli studi STS (n=382)

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse	Tutti i gradi n (%)	Grado 3 n (%)	Grado 4 n (%)
Infezioni ed infestazioni	Comune	Infezioni gengivali	4 (1%)	0	0
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune	Dolore tumorale	121 (32%)	32 (8%)	0
Patologie del sistema emolinfopoieticof	Molto comune	Leucopenia	106 (44%)	3 (1%)	0
		Trombocitopenia	86 (36%)	7 (3%)	2 (<1%)
		Neutropenia	79 (33%)	10 (4%)	0
	Non comune	Microangiopatia trombotica (incluse la porpora trombotica trombocitopenica e la sindrome emolitica uremica)	1 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie endocrine	Comune	Ipotiroidismo	18 (5%)	0	0
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Diminuzione dell’appetito	108 (28%)	12 (3%)	0
		Ipoalbuminemia f	81 (34%)	2 (<1%)	0
	Comune	Disidratazione	4 (1%)	2 (1%)	0
	Non comune	Ipomagnesemia	1 (<1%)	0	0
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia	5 (1%)	1 (<1%)	0
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusia c	79 (21%)	0	0
		Cefalea	54 (14%)	2 (<1%)	0
	Comune	Neuropatia sensoriale periferica	30 (8%)	1 (<1%)	0
		Capogiri	15 (4%)	0	0
	Non comune	Sonnolenza	3 (< 1%)	0	0
		Parestesia	1 (<1%)	0	0
		Infarto cerebrale	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata	15 (4%)	0	0
Patologie cardiache	Comune	Disfunzione cardiacag	21 (5%)	3 (<1%)	1 (<1%)
		Disfunzione ventricolare sinistra	13 (3%)	3 (<1%)	0
		Bradicardia	4 (1%)	0	0
	Non comune	Infarto miocardico	1 (<1%)	0	0
Patologie vascolari	Molto comune	Ipertensione	152 (40%)	26 (7%)	0
	Comune	Evento tromboembolico venosod	13 (3%)	4 (1%)	5 (1%)
		Vampate di calore	12 (3%)	0	0
		Rossore	4 (1%)	0	0
	Non comune	Emorragia	2 (<1%)	1 (<1%)	0
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Epistassi	22 (6%)	0	0
		Disfonia	20 (5%)	0	0
		Dispnea	14 (4%)	3 (<1%)	0
		Tosse	12 (3%)	0	0
		Pneumotorace	7 (2%)	2 (<1%)	1 (<1%)
		Singhiozzo	4 (1%)	0	0
		Emorragia polmonare	4 (1%)	1 (<1%)	0
	Non comune	Dolore orofaringeo	3 (<1%)	0	0
		Emorragia bronchiale	2(<1%)	0	0
		Rinorrea	1 (<1%)	0	0
		Emottisi	1 (<1%)	0	0
	Raro	Malattia polmonare interstiziale/polmonite†	non noto	non noto	non noto
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea	174 (46%)	17 (4%)	0
		Nausea	167 (44%)	8 (2%)	0
		Vomito	96 (25%)	7 (2%)	0
		Dolore addominalea	55 (14%)	4 (1%)	0
		Stomatite	41 (11%)	1 (<1%)	0
	Comune	Distensione addominale	16 (4%)	2 (1%)	0
		Secchezza della bocca	14 (4%)	0	0
		Dispepsia	12 (3%)	0	0
		Emorragia della bocca	5 (1%)	0	0
		Flatulenza	5 (1%)	0	0
		Emorragia anale	4 (1%)	0	0
	Non comune	Emorragia gastrointestinale	2 (<1%)	0	0
		Emorragia rettale	2 (<1%)	0	0
		Fistola enterocutanea	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Emorragia gastrica	1 (<1%)	0	0
		Melena	2 (<1%)	0	0
		Emorragia esofagea	1 (<1%)	0	1 (<1%)
		Peritonite	1 (<1%)	0	0
		Emorragia retroperitoneale	1 (<1%)	0	0
		Emorragia del tratto gastrointestinale superiore	1 (<1%)	1 (<1%)	0
		Perforazione dell’ileo	1 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie epatobiliari	Non comune	Anomalie della funzionalità epatica	2 (<1%)	0	1 (<1%)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Cambiamento del colore dei capelli	93 (24%)	0	0
		Ipopigmentazione della cute	80 (21%)	0	0
		Rash esfoliativo	52 (14%)	2 (<1%)	0
	Comune	Alopecia	30 (8%)	0	0
		Patologie della cutec	26 (7%)	4 (1%)	0
		Secchezza della cute	21 (5%)	0	0
		Iperidrosi	18 (5%)	0	0
		Patologie delle unghie	13 (3%)	0	0
		Prurito	11 (3%)	0	0
		Eritema	4 (<1%)	0	0
	Non comune	Ulcere della cute	3 (<1%)	1 (<1%)	0
		Rash papulare	1 (<1%)	0	0
		Reazioni di fotosensibilità	1 (<1%)	0	0
		Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare	2 (<1%)	0	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Dolore muscoloscheletrico	35 (9%)	2 (<1%)	0
		Mialgia	28 (7%)	2 (<1%)	0
		Spasmi muscolari	8 (2%)	0	0
	Non comune	Artralgia	2 (<1%)	0	0
Patologie renali e urinarie	Non comune	Proteinuria	2 (<1%)	0	0
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Non comune	Emorragia vaginale	3 (<1%)	0	0
		Menorragia	1 (<1%)	0	0
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento	178 (47%)	34 (9%)	1 (<1)
	Comune	Edemab	18 (5%)	1 (<1%)	0
		Dolore toracico	12 (3%)	4 (1%)	0
		Brividi	10 (3%)	0	0
	Non comune	Infiammazione delle mucosee	1 (<1%)	0	0
		Astenia	1 (<1%)	0	0
Esami diagnosticih	Molto comune	Riduzione del peso	86 (23%)	5 (1%)	0
	Comune	Anomalie negli esami di orecchio, naso, golae	29 (8%)	4 (1%)	0
		Aumento della alanina aminotransferasi	8 (2%)	4 (1%)	2 (< 1%)
		Anomalie del colesterolo ematico	6 (2%)	0	0
		Aumento dell’aspartato aminotransferasi	5 (1%)	2 (<1%)	2 (<1%)
		Aumento della gamma- glutamiltransferasi	4 (1%)	0	3 (<1%)
	Non comune	Aumento della bilirubina ematica	2 (<1%)	0	0
		Aspartato aminotransferasi	2 (<1%)	0	2 (<1%)
		Alanina aminotransferasi	1 (<1%)	0	1 (< 1%)
		Riduzione della conta delle piastrine	1 (< 1%)	0	1 (<1%)
		Prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogra mma	2 (<1%)	1 (<1%)	0
† Reazioni avverse correlate al trattamento riportate durante il periodo post-marketing (casi di segnalazioni spontanee e reazioni avverse gravi evidenziate in tutti gli studi clinici con pazopanib). I seguenti termini sono stati considerati assieme:
a Dolore addominale, dolore alla parte superiore dell’addome e dolore gastrointestinale
b Edema, edema periferico e edema delle palpebre
c La maggior parte dei casi è stata di Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare
d Eventi tromboembolici venosi - inclusi i termini trombosi venosa profonda, embolia polmonare e trombosi
e La maggior parte dei casi descrive mucosite.
f La frequenza è basata sulle tabelle dei valori di laboratorio dello studio VEG110727 (N=240). Queste sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio
g. Casi di disfunzione cardiaca - inclusa disfunzione ventricolare sinistra, insufficienza cardiaca e cardiomiopatia restrittiva. h La frequenza è basata sugli eventi avversi riportati dagli sperimentatori. Le anomalie di laboratorio sono state riportate dagli sperimentatori come eventi avversi meno di frequente di quanto indicato nelle tabelle dei valori di laboratorio.

Neutropenia, trombocitopenia e sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare sono state osservate più frequentemente in pazienti di origine est asiatica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.