Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database integrato di sicurezza relativo a oltre 2000 soggetti (inclusi 1.603 pazienti adulti arruolati in studi clinici terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Questi rappresentano una popolazione eterogenea, che comprende pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti infetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormali, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state osservate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base a età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, la tabella sottostante elenca tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi terapeutici (1.603) e di profilassi (270) aggregati, suddivise per classe sistemico–organica. Le categorie di frequenza sono indicate come segue: molto comune (≥1/10); comune ( ≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro ( ≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascun gruppo di frequenza gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.Effetti indesiderati segnalati nei soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica–organica	Reazioni avverse da farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Sinusite
Non comune	Colite pseudo membranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia
Non comune	Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	Coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Raro	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Edema periferico
Comune	Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Convulsioni, tremore, parestesia, ipertonia³, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comune	Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio
Molto comune	Compromissione della vista6
Comune	Emorragia retinica
Non comune	Crisi oculogira, disturbo del nervo ottico7, papilledema8, sclerite, blefarite, diplopia
Raro	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune	Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Raro	Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, flebite
Non commune	Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Distress respiratorio9
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune	Dispepsia, costipazione, cheilite, gengivite
Non comune	Pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua, gastroenterite, peritonite
Patologie epatobiliari
Molto comune	Test di funzionalità epatica anormale
Comune	Ittero, ittero colestatico, epatite10
Non comune	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, rash maculopapulare, prurito, alopecia, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens– Johnson, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, rash maculare, rash papulare, porpora, eczema
Raro	Necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, angioedema, psoriasi, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eruzione da farmaci
Non nota	Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Non nota	Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
Non comune	malattia simil–influenzale
Esami diagnostici
Comune	Aumento della creatinina nel sangue
Non comune	Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

* Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post–marketing ¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia ² Include porpora trombicitopenica immune ³ Include rigidità nucale e tetania ⁴Include encefalopatia ipossico–ischemica ed encefalopatia metabolica ⁵Include acatisia e parkinsonismo ⁶Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8⁷ E’ stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4. ⁸Vedere paragrafo 4.4 ⁹Include dispnea e dispnea da sforzo ¹⁰Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità ¹¹Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e per la maggior parte si sono risolti spontaneamente entro 60 minuti, senza che si osservassero effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. Tali effetti hanno dimostrato di attenuarsi con la somministrazione di dosi ripetute di voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono dimostrate completamente reversibili quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base e ricevevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. Durante il trattamento con Voriconazolo Sandoz i pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro). Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, deve essere attentamente monitorato e il trattamento con Voriconazolo Sandoz deve essere sospeso se le lesioni peggiorano. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Sandoz per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate nei test di funzionalità epatica si è risolta nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità nei pazienti con altre gravi condizioni di base. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata valutata su 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possano verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite nei pazienti pediatrici. Segnalazione delle sospette reazioni avverse La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.