Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza del voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 pazienti adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie maligne ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, sofferenza respiratoria e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella riepilogativa delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi è stata effettuata in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza osservate in 1873 adulti raccolti da studi terapeutici (1603) e studi di profilassi (270), elencate secondo la classificazione per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono indicate come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune ≥1/10	Comune ≥1/100, <1/10	Non comune ≥1/1000, <1/100	Raro ≥1/10.000, <1/1000	Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponbili)
Infezioni e infestazioni		sinusite	colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificti (cisti e polipi compresi)					carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico		agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia	insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia	coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario			ipersensibilità	reazione anafilattoide
Patologie endocrine			insufficienza surrenale, ipotiroidismo	ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	edema periferico	ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici		depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	cefalea	convulsioni, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri	edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia	encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio	compromissione della vista6	emorragia retinica	disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite	atrofia ottica, opacità corneale
Patologie dell’orecchio e del labirinto			ipoacusia, vertigini, tinnito
patologie cardiache		aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia	fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, QT all’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare	torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari		ipotensione, flebite	tromboflebite, linfagite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	distress respiratorio9	sindrome da distress respiratorio acuta, edema polmonare
Patologie gastrointestinali	diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite	peritonite, pancreatite, lingua tumefatta, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari	test di funzionalità epatica anormale	ittero, ittero colestatico, epatite10	insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cure e del tessuto sottocutaneo	rash	dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculo–papulare, prurito, eritema	sindrome di Stevens–Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema	necrolisi epidermica tossica, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci	lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		dolore alla schiena	artrite		periostite*
Patologie renali e urinarie		insufficienza renale acuta, ematuria	necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	piressia	dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi	reazione in sede di infusione, malattia simil influenzale
Esami diagnostici		creatinina ematica aumentata	urea ematica aumentata, colesterolo ematico aumentato

* Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post–marketing. ¹ Include neutropenia febbrile e neutropenia ² Include porpora trombocitopenica immune ³ Include rigidità nucale e tetania ⁴ Include encefalopatia ipossica ischemica e encefalopatia metabolica ⁵ Include acatisia e parkinsonismo ⁶ Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8 ⁷ E’ stata segnalata neurite optica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4 ⁸ Vedere paragrafo 4.4 ⁹ Include dispnea e dispnea da sforzo ¹⁰ Include danno epatico da farmaco, epatite tossica, lesioni epatocellulari ed apatotossicità ¹¹ Include edema periorbitale, edema delle labbra ed edema della bocca. Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (inclusi visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologia dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, corpi mobili vitreali e xantopsia) sono stati molto comuni con il voriconazolo. Queste compromissioni della visione sono state transitorie e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. Le compromissioni della visione sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono state associate a sequenze a lungo termine. Le compromissioni della visione possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto del voriconazolo sulla funzione della retina, il voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando il voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con il voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea è stata di intensità da lieve a moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con voriconazolo. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea deve essere attentamente monitorato e il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con il voriconazolo, l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1768) nei soggetti adulti e 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e per uso profilattico. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate a concentrazioni plasmatiche e/o dosi maggiori. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati casi di ittero, di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse rossore, febbre, sudorazione, tachicardia, costrizione toracica, dispnea, malore, nausea, prurito ed eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica emersi durante la terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza del voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo in studi clinici di profilassi (183) e di uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 ammi che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza del voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi negli studi clinici, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pazienti pediatrici rispetto al 5,3% nei pazienti adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare l’eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con il voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con il voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmia (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase post–marketing sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.