Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.655 pazienti arruolati in studi terapeutici e 279 in studi profilattici). Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Settecentocinque (705) pazienti sono stati sottoposti al trattamento con voriconazolo per oltre 12 settimane e 164 di questi sono stati trattati con voriconazolo per oltre 6 mesi. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, eruzione cutanea, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità da lieve a moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e sono suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥ 1/10), Comune (≥ 1/100 e < 1/10), Non comune (≥ 1/1.000 e < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione sistemica organica	Reazioni avverse da farmaco
Infezioni ed infestazioni
Comune	Gastroenterite, sinusite, gengivite
Non comune	Colite pseudomembranosa, linfagite, peritonite
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Comune	Agranulocitosi, pancitopenia, trombocitopenia, anemia
Non comune	Coagulazione intravasale disseminata, insufficienza midollare, leucopenia, linfoadenopatia, eosinofilia
Disturbi del sistema immunutario
Comune	Ipersensibilità
Non comune	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Edema periferico
Comune	Ipoglicemia, ipocaliemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Convulsioni, tremori, parestesia, ipertonia, sonnolenza, sincope, capogiri
Non comune	Edema cerebrale, encefalopatia, disturbo extrapiramidale, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia, nistagmo
Raro	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre
Patologie dell’occhio
Molto comune	Compromissione della visione (inclusi offuscamento della vista [vedere paragrafo 4.4], cromatopsia e fotofobia)
Comune	Emorragia retinica
Non comune	Crisi oculogira, disturbi del nervo ottico (inclusa neurite ottica, vedere paragrafo 4.4), Papilledema (vedere paragrafo 4.4), sclerite, blefarite, diplopia
Raro	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	Aritmia sopraventricolare, tachicardia, bradicardia
Non comune	Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia sopraventricolare, tachicardia ventricolare
Raro	Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, flebite
Non comune	Tromboflebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Distress respiratorio
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Dolore addominale, nausea, vomito, diarrea
Comune	Dispepsia, costipazione, cheilite
Non comune	Pancreatite, duodenite, glossite, edema della lingua
Patologie epatobiliari
Molto comune	Prova di funzionalità epatica anormale (compreso AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma–glutamil transpeptidasi [GGT], lattato deidrogenasi [LDH], bilirubina)
Comune	Ittero, ittero colestatico, epatite
Non comune	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite,colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, esantema maculare, prurito, alopecia, eritema
Non comune	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens–Johnson, Eritema multiforme, angioedema, psoriasi, orticaria, dermatite allergica, fototossicità, esantema maculare, esantema papulare, porpora, eczema
Raro	Pseudoporfiria. Eruzione fissa da farmaci
Non nota	Lupus eritematoso cutaneo*
Patologie del Sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Non nota	Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Dolore toracico, edema della faccia, astenia, malattia simil–influenzale, brividi
Non comune	Reazione in sede di iniezione
Esami diagnostici
Comune	Creatinina ematica aumentata
Non comune	QTc dell’elettrocardiogramma aumentato, urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

*Effetti indesiderati identificati durante l’utilizzo post–marketing Descrizione delle reazioni avverse selezionate Disturbi della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista sono stati molto comuni con voriconazolo. Negli studi terapeutici, i disturbi della vista correlati al trattamento con voriconazolo sono stati molto comuni. In questi studi clinici, con un trattamento sia a breve termine sia a lungo termine, circa il 21% dei soggetti ha riportato alterazione/aumento della percezione visiva, offuscamento della vista, alterata percezione dei colori o fotofobia. Questi disturbi della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. E’ stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. I disturbi della vista sono stati generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono stati associati a sequele a lungo termine. I disturbi della vista possono essere associati ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve–moderata. I pazienti hanno raramente sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eritema multiforme durante il trattamento con voriconazolo. Se un paziente sviluppa un rash cutaneo, dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con voriconazolo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con voriconazolo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di significative alterazioni delle transaminasi è stata del 13,5% (258/1918) nei soggetti trattati con voriconazolo. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi incluse arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e eruzione cutanea. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione endovenosa (vedere paragrafo 4.4.). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente infezione fungina invasiva (IFI) certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 285 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni trattati con voriconazolo in studi di farmacocinetica (127 pazienti pediatrici) ed in programmi per uso compassionevole (158 pazienti pediatrici). Il profilo delle reazioni avverse in questi 285 pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), eruzione cutanea (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.