Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo negli adulti si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2.000 soggetti (di cui 1.603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi sulla profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state compromissione della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve–moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse associate a tutte le cause e le loro categorie di frequenza osservate in 1.873 adulti da studi aggregati terapeutici (1.603) e di profilassi (270) suddivise per classificazione sistemica organica. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 – <1/10); non comune (≥1/1000 – <1/100); raro (≥1/10.000 – <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classi di organi e sistemi	Reazioni avverse al farmaco
Infezioni e infestazioni
Comune	Sinusite
Non comune	Colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)
Non nota	Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune	Agranulocitosi1, pancitopenia, trombocitopenia2, leucopenia, anemia
Non comune	Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia
Raro	Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	Ipersensibilità
Raro	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine
Non comune	Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo
Raro	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	Edema periferico
Comune	Ipoglicemia, ipopotassiemia, iponatriemia
Disturbi psichiatrici
Comune	Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	Cefalea
Comune	Convulsioni, sincope, tremore, ipertonia3, parestesia, sonnolenza, capogiri
Non comune	Edema cerebrale, encefalopatia 4, sintomi extrapiramidali 5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia
Raro	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain–Barre, nistagmo
Patologie dell’occhio
Molto comune	Compromissione della vista6
Comune	Emorragia della retina
Non comune	Disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite
Raro	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Non comune	Ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache
Comune	Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia
Non comune	Fibrillazione ventricolare, extrasistole ventricolare, tachicardia ventricolare, QT dell’elettrocardiogramma prolungato, tachicardia sopraventricolare
Raro	Torsioni di punta, blocco atrioventricolare completo, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari
Comune	Ipotensione, flebite
Non comune	Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune	Distress respiratorio 9
Comune	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali
Molto comune	Diarrea, vomito, dolore addominale, nausea
Comune	Cheilite, dispepsia, costipazione, gengivite
Non comune	Peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari
Molto comune	Test di funzionalità epatica anormale
Comune	Ittero, ittero colestatico, epatite10
Non comune	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	Eruzione cutanea
Comune	Dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema
Non comune	Sindrome di Stevens–Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, esantema papulare, esantema maculare, eczema
Raro	Necrolisi epidermica tossica, angioedema, cheratosi attinica*, pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione da farmaci
Non nota	Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	Dolore alla schiena
Non comune	Artrite
Frequenza non nota	Periostite*
Patologie renali e urinarie
Comune	Insufficienza renale acuta, ematuria
Non comune	Necrosi tubulare renale, Proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune	Piressia
Comune	Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi
Non comune	Reazione in sede di infusione, malattia simil–influenzale
Esami diagnostici
Comune	Creatinina ematica aumentata
Non comune	Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia.

* Reazione avversa da farmaco identificata durante l’utilizzo post–marketing. 1 Include neutropenia febbrile e neutropenia. 2 Include porpora trombocitopenica immune. 3 Include rigidità nucale e tetania. 4 Include encefalopatia ipossico–ischemica ed encefalopatia metabolica. 5 Include acatisia e parkinsonismo. 6 Vedere "Compromissione della vista" al paragrafo 4.8. 7 È stata segnalata neurite ottica prolungata durante l’utilizzo post–marketing. Vedere paragrafo 4.4. 8 Vedere paragrafo 4.4. 9 Include dispnea e dispnea da sforzo. 10 Include lesione al fegato da farmaci, epatite tossica, lesioni epatocellulari e epatotossicità. 11 Include edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (compresi offuscamento della vista, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, daltonismo, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si è risolta spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. Le compromissioni della vista sono state generalmente lievi, solo raramente hanno richiesto la sospensione del trattamento e non sono state associate a sequele a lungo termine. Le compromissioni della vista possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post–marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate molto comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma si è trattato di pazienti che presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri farmaci. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve–moderata. I pazienti hanno sviluppato gravi reazioni cutanee, tra cui sindrome di Stevens–Johnson (non comune), necrolisi epidermica tossica (raro) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con VORICONAZOLO EUROGENERICI. Se un paziente sviluppa un rash dovrà essere attentamente monitorato e se le lesioni dovessero peggiorare la somministrazione di VORICONAZOLO EUROGENERICI dovrà essere interrotta. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità quali efelidi, lentiggini e cheratosi attinica, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Il carcinoma a cellule squamose della pelle è stato segnalato in pazienti trattati con VORICONAZOLO EUROGENERICI per lunghi periodi; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva di aumenti delle transaminasi >3 x ULN (non comprendenti necessariamente un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici che hanno ricevuto voriconazolo per uso terapeutico e profilattico aggregato. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero, epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso del paziente (vedere paragrafo 4.4). Reazioni correlate all’infusione endovenosa Durante l’infusione della formulazione endovenosa di voriconazolo in soggetti sani sono state riportate reazioni anafilattoidi inclusi arrossamento cutaneo, febbre, sudorazione, tachicardia, senso di costrizione toracica, dispnea, senso di debolezza, nausea, prurito e rash. I sintomi sono comparsi immediatamente quando è iniziata l’infusione (vedere paragrafo 4.4.) Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni (169) e tra 12 e < 18 anni (119) che hanno ricevuto voriconazolo per profilassi (183) e uso terapeutico (105) in studi clinici. La sicurezza di voriconazolo è stata anche valutata in ulteriori 158 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 12 anni che sono stati osservati in programmi per uso compassionevole. Nel complesso, il profilo di sicurezza di voriconazolo nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza di incrementi degli enzimi epatici, riportati come eventi avversi, nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti (14,2% di transaminasi aumentate nei pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post–marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.