Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza di voriconazolo si basa su un database complessivo relativo ad oltre 2000 soggetti (di cui 1603 pazienti adulti arruolati in studi terapeutici) e ulteriori 270 adulti in studi di profilassi. Si tratta di una popolazione eterogenea che include pazienti con neoplasie ematologiche, pazienti affetti da HIV con candidiasi esofagea e infezioni micotiche refrattarie, pazienti non neutropenici con candidemia o aspergillosi e volontari sani. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono stati disturbi della vista, piressia, rash, vomito, nausea, diarrea, cefalea, edema periferico, test di funzionalità epatica anormale, distress respiratorio e dolore addominale. Le reazioni avverse sono state generalmente di gravità lieve-moderata. Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative quando i dati di sicurezza sono stati analizzati in base ad età, razza o sesso di appartenenza. Tabella delle reazioni avverse Poiché la maggior parte degli studi sono stati effettuati in aperto, nella tabella sottostante sono elencate tutte le reazioni avverse che possono avere una relazione di causalità e le loro categorie di frequenza provenienti riscontrate in 1873 adulti e provenienti da studi con gruppi terapeutici (1603) e di profilassi (270), suddivise per classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono indicate come: Molto comune (≥1/10), Comune (≥1/100, <1/10), Non comune (≥1/1.000, <1/100), Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.Effetti indesiderati segnalati in soggetti in trattamento con voriconazolo:

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune (≥1/10)	Comune (≥1/100, <1/10)	Non comune (≥1/1.000, <1/100)	Raro (≥1/10.000, <1/1.000)	Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)
Infezioni e infestazioni		Sinusite	Colite pseudomembranosa
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi comprese)					Carcinoma a cellule squamose*
Patologie del sistema emolinfopoietico		Agranulocitosi¹, pancitopenia, trombocitopenia², leucopenia, anemia	Insufficienza midollare, linfoadenopatia, eosinofilia	Coagulazione intravasale disseminata
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità	Reazione anafilattoide
Patologie endocrine			Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo	Ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Edema periferico	Ipoglicemia, ipokaliemia, iponatremia
Disturbi psichiatrici		Depressione, allucinazioni, ansia, insonnia, agitazione, stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Convulsione, sincope, tremore, ipertonia³, parestesia, sonnolenza, capogiri	Edema cerebrale, encefalopatia4, disturbo extrapiramidale5, neuropatia periferica, atassia, ipoestesia, disgeusia	Encefalopatia epatica, sindrome di Guillain-Barre, nistagmo
Patologie dell'occhio	Compromissione della vista6	Emorragia retinica	disturbo del nervo ottico7, papilledema8, crisi oculogira, diplopia, sclerite, blefarite	Atrofia ottica, opacità della cornea
Patologie dell’orecchio e del labirinto			ipoacusia, vertigini, tinnito
Patologie cardiache		Aritmia sopraventricolare, tachicardia, brachicardia	Fibrillazione ventricolare, extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, QT prolungato all’elettrocardio-gramma, tachicardia sopraventricolare	Torsioni di punta, blocco totale atrio-ventricolare, blocco di branca, ritmo nodale
Patologie vascolari		Ipotensione, flebite	Tromboflebite, linfangite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Distress respiratorio9	Sindrome da distress respiratorio acuto, edema polmonare
Patologie gastrointestinali	Diarrea, vomito, dolore addominale, nausea	Cheilite, dispepsia, stipsi, gengivite	Peritonite, pancreatite, edema della lingua, duodenite, gastroenterite, glossite
Patologie epatobiliari	Test di funzionalità epatica anormale	Ittero, ittero colestatico, epatite 10	Insufficienza epatica, epatomegalia, colecistite, colelitiasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash	Dermatite esfoliativa, alopecia, rash maculopapulare, prurito, eritema	Sindrome di Stevens-Johnson, fototossicità, porpora, orticaria, dermatite allergica, rash papulare, rash maculare, eczema	Necrolisi epidermica tossica, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema, cheratosi attinica* pseudoporfiria, eritema multiforme, psoriasi, eruzione fissa da farmaci	Lupus eritematoso cutaneo*, efelidi*, lentiggini*
Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo		Dolore alla schiena	Artrite		Periostite*
Patologie renali e urinarie		Insufficienza renale acuta, ematuria	Necrosi tubulare renale, proteinuria, nefrite
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Piressia	Dolore toracico, edema della faccia11, astenia, brividi	Reazione in sede di iniezione, malattia simil-influenzale
Esami diagnostici		Creatinina ematica aumentata	Urea ematica aumentata, ipercolesterolemia

* Eventi indesiderati identificati durante l’utilizzo post-marketing. ¹ Incluse neutropenia febbrile e neutropenia. ² Inclusa porpora trombocitopenica immune. ³ Incluse rigidità nucale e tetania. ⁴ Incluse encefalopatia ipossica ischemica ed encefalopatia metabolica. ⁵ Inclusi acatisia e parkinsonismo. ⁶ Vedere la sezione “Disturbi della vista” al paragrafo 4.8. ⁷ Nell’uso post-marketing è stata segnalata neurite ottica prolungata. Vedere paragrafo 4.4. ⁸ Vedere paragrafo 4.4. ⁹ Incluse dispnea e dispnea da sforzo. ¹⁰ Incluse lesione epatica farmaco-indotta, epatite tossica, lesione epatocellulare e epatotossicità. ¹¹ Inclusi edema periorbitale, edema delle labbra e edema della bocca. Descrizione di reazioni avverse selezionate Compromissione della vista Negli studi clinici, i casi di compromissione della vista (inclusi visione offuscata, fotofobia, cloropsia, cromatopsia, cecità ai colori, cianopsia, patologie dell’occhio, visione con alone, cecità notturna, oscillopsia, fotopsia, scotoma scintillante, acuità visiva ridotta, luminosità visiva, difetto del campo visivo, mosche volanti e xantopsia) sono stati molto comuni con voriconazolo. Questi casi di compromissione della vista sono stati transitori e completamente reversibili e la maggior parte si sono risolti spontaneamente nell’arco di 60 minuti, senza che siano stati osservati effetti a lungo termine clinicamente significativi a carico della vista. È stato osservato che tali effetti si attenuano con il proseguimento del trattamento con voriconazolo. La compromissione della vista è stata generalmente lieve, solo raramente ha richiesto la sospensione del trattamento e non è stata associata a sequele a lungo termine. La compromissione della vista può essere associata ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. Il meccanismo d’azione non è noto, sebbene il sito d’azione sia probabilmente localizzato all’interno della retina. In uno studio effettuato su volontari sani in cui è stato analizzato l’impatto di voriconazolo sulla funzione della retina, voriconazolo ha causato una riduzione dell’ampiezza del tracciato all’elettroretinogramma (ERG). L’ERG misura le correnti elettriche nella retina. Le alterazioni rilevate all’ERG non sono peggiorate nell’arco di 29 giorni di trattamento e si sono risolte completamente quando voriconazolo è stato sospeso. Ci sono state segnalazioni post-marketing di reazioni avverse prolungate a carico della vista (vedere paragrafo 4.4). Reazioni dermatologiche Le reazioni dermatologiche si sono verificate comunemente nei pazienti trattati con voriconazolo negli studi clinici, ma questi pazienti presentavano gravi malattie di base ed assumevano contemporaneamente altri medicinali. La maggior parte dei casi di rash cutaneo sono stati di intensità lieve-moderata. I pazienti hanno sviluppato Reazioni Avverse Cutanee Gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS) (non comune), necrolisi epidermica tossica (TEN) (rara), reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (rara) ed eritema multiforme (raro) durante il trattamento con Voriconazolo Aurobindo (vedere paragrafo 4.4). Se un paziente sviluppa rash cutaneo dovrà essere attentamente monitorato ed il trattamento con Voriconazolo Aurobindo dovrà essere sospeso qualora le lesioni dovessero peggiorare. Sono state segnalate reazioni di fotosensibilità, in particolare nel corso di trattamenti a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di carcinoma a cellule squamose della pelle in pazienti trattati con Voriconazolo Aurobindo per periodi prolungati; il meccanismo non è stato stabilito (vedere paragrafo 4.4). Test di funzionalità epatica Nel programma clinico con voriconazolo l’incidenza complessiva dell’aumento delle transaminasi >3 xULN (non necessariamente comprendendo un evento avverso) è stata del 18,0% (319/1.768) negli adulti e del 25,8% (73/283) nei soggetti pediatrici trattati con voriconazolo per l’uso in gruppi terapeutici e per la profilassi. Le alterazioni degli indici di funzionalità epatica possono essere associate ad un incremento delle concentrazioni plasmatiche e/o delle dosi. La maggior parte delle alterazioni riscontrate ai test di funzionalità epatica si sono risolte nel corso del trattamento senza un aggiustamento della dose o dopo un aggiustamento della dose, inclusa la sospensione del trattamento. Il trattamento con voriconazolo è stato raramente associato a casi gravi di epatotossicità in pazienti con altre condizioni di base gravi. Tra questi, ci sono stati alcuni casi di ittero e rari casi di epatite e insufficienza epatica che hanno portato al decesso (vedere paragrafo 4.4). Profilassi In uno studio in aperto, comparativo e multicentrico per il confronto di voriconazolo e itraconazolo, come profilassi primaria in adulti e adolescenti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) senza una precedente IFI certa o probabile, la sospensione definitiva di voriconazolo a causa di eventi avversi è stata segnalata nel 39,3% dei casi rispetto al 39,6% dei casi per il braccio con itraconazolo. Eventi avversi di natura epatica correlati alla terapia hanno comportato la sospensione definitiva del farmaco dello studio per 50 soggetti (21,4%) trattati con voriconazolo e per 18 soggetti (7,1%) trattati con itraconazolo. Popolazione pediatrica La sicurezza di voriconazolo è stata studiata in 288 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <12 anni (169) e tra 12 e <18 anni (119) trattati con voriconazolo in studi clinici per la profilassi (183) e uso terapeutico (105). La sicurezza di voriconazolo è stata inoltre studiata in 158 pazienti pediatrici tra 2 e <12 anni in programmi di uso compassionevole. In generale, il profilo delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica è risultato simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, nei pazienti pediatrici è stata osservata una tendenza verso una maggiore frequenza degli aumenti degli enzimi epatici, segnalati come eventi avversi negli studi clinici rispetto agli adulti (14,2% transaminasi aumentate in pazienti pediatrici rispetto al 5,3% negli adulti). I dati post-marketing suggeriscono che nella popolazione pediatrica le reazioni cutanee (in particolare eritema) possono verificarsi con una frequenza maggiore rispetto alla popolazione adulta. Nei 22 pazienti di età inferiore ai 2 anni trattati con voriconazolo in un programma per uso compassionevole, sono state segnalate le seguenti reazioni avverse (per le quali non può essere esclusa una correlazione con voriconazolo): reazioni di fotosensibilità (1), aritmie (1), pancreatite (1), aumento dei livelli di bilirubina nel sangue (1), aumento degli enzimi epatici (1), rash (1) e papilledema (1). Durante la fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati casi di pancreatite in pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.