Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di ambrisentan è stata valutata in monoterapia e/o in combinazione negli studi clinici in più di 1200 pazienti affetti da PAH (vedere paragrafo 5.1). Le reazioni avverse identificate dai dati di studi clinici controllati con placebo a 12 settimane sono incluse di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la frequenza. Le informazioni da studi clinici a più lungo termine non controllati con placebo (ARIES-E e AMBITION (combinazione con tadalafil)) sono riportate di seguito. Nel trattamento a lungo termine o con ambrisentan in associazione con tadalafil non sono state identificate reazioni avverse che non fossero precedemente note. Con osservazioni a più lungo termine in studi non controllati (osservazione per un periodo medio di 79 settimane), il profilo di sicurezza era simile a quello osservato negli studi a breve termine. Vengono presentati anche i dati di routine relativi alla farmacovigilanza. Edema periferico, ritenzione idrica e mal di testa (incluse cefalea da sinusite, emicrania) erano le più comuni reazioni avverse osservate con ambrisentan. La dose più elevata (10 mg) è stata associata con una maggiore incidenza di queste reazioni avverse, e l’edema periferico tendeva ad essere più severo nei pazienti ≥65 anni negli studi clinici a breve termine (vedere sezione 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (che non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Per le reazioni avverse correlate alla dose la categoria di frequenza riflette la più alta dose di ambrisentan. Le categorie di frequenza non tengono conto di altri fattori inclusi la durata variabile dello studio, le condizioni pre-esistenti e le caratteristiche di base dei pazienti. Le categorie della frequenza delle reazioni avverse assegnate in base alla esperienza degli studi clinici possono non riflettere la frequenza delle reazioni avverse che si verificano durante la normale pratica clinica. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

	Ambrisentan (ARIES-C e post-commercializzazione)	Ambrisentan (AMBITION e ARIES-E)	Combinazione con tadalafil (AMBITION)
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anemia (emoglobina ridotta, ematocrito ridotto)	Comune¹	Molto comune	Molto comune
Disturbi del sistema immunitario
Reazione di ipersensibilità (ad es. angioedema, eruzione cutanea, prurito)	Non comune	Comune	Comune
Patologie del sistema nervoso
Cefalea (compresa cefalea sinusale, emicrania)	Molto comune²	Molto comune	Molto comune
Capogiri	Comune³	Molto comune	Molto comune
Patologie dell’occhio
Visione offuscata, compromissione della visione	Non nota4	Comune	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Tinnito	NR	NR	Comune
Improvvisa perdita dell’udito	NR	NR	Non comune
Patologie cardiache
Insufficienza cardiaca	Comune5	Comune	Comune
Palpitazioni	Comune	Molto comuni	Molto comuni
Patologie vascolari
Ipotensione	Comune	Comune	Comune
Vampate	Comune	Comune	Molto comune
Sincope	Non comune³	Comune	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune	Comune	Comune
Dispnea	Comune3,6	Molto comune	Molto comune
Congestione delle vie respiratorie superiori (ad es. nasale, dei seni paranasali) sinusite, nasofaringite, rinite	Comune7
Nasofaringite		Molto comune	Molto comune
Sinusite, rinite		Comune	Comune
Congestione nasale		Molto comune	Molto comune
Patologie gastrointestinali
Nausea, vomito, diarrea	Comune³
Nausea		Molto comune	Molto comune
Vomito		Comune	Molto comune
Diarrea		Molto comune	Molto comune
Dolore addominale	Comune	Comune	Comune
Stipsi	Comune	Comune	Comune
Patologie epatobiliari
Danno epatico (vedere paragrafo 4.4)	Non comune3,8	NR	NR
Epatite autoimmune (vedere paragrafo 4.4.)	Non comune3,8	NR	NR
Aumento delle transaminasi epatiche	Comune³	NR	NR
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	NR	Comune9	Comune9
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Edema periferico, ritenzione di liquidi	Molto comune	Molto comune	Molto comune
Dolore/fastidio al torace	Comune	Comune	Molto comune
Astenia	Comune³	Comune	Comune
Affaticamento	Comune³	Molto comune	Molto comune

NR - non riferito ¹ Vedere paragrafo “Descrizione delle reazioni avverse selezionate”. ² La frequenza della cefalea è maggiore con ambrisentan 10 mg. ³ Dati derivanti da farmacovigilanza di routine e frequenze basate sull’esperienza degli studi clinici controllati con placebo. ⁴ Dati derivanti da farmacovigilanza di routine ⁵Molti dei casi riportati di insufficienza cardiaca erano associati a ritenzione di liquidi. I dati derivano dalla farmacovigilanza di routine, e dalle frequenze basate su modelli statistici dei dati di studi clinici controllati con placebo. ⁶ Poco dopo l’inizio della terapia con ambrisentan sono stati riportati casi di peggioramento della dispnea di eziologia non definita. ⁷ L'incidenza della congestione nasale durante la terapia con ambrisentan era correlata alla dose. ⁸ Durante la terapia con ambrisentan sono stati riportati casi di epatite autoimmune, inclusi casi di esacerbazione di epatite autoimmune, e danno epatico. ⁹ L’eruzione comprende eruzione eritematosa, eruzione generalizzata, eruzione papulare ed eruzione pruriginosa.Descrizione delle reazioni avverse selezionate Diminuzione dell’emoglobina Nel periodo successivo alla commercializzazione, sono stati riportati casi di anemia che hanno richiesto trasfusione di sangue (vedere paragrafo 4.4). La frequenza della diminuzione dei valori di emoglobina (anemia) è stata maggiore con ambrisentan 10 mg. Trasversalmente agli studi clinici di Fase 3 controllati con placebo a 12 settimane, le concentrazioni medie di emoglobina diminuivano nei pazienti del gruppo ambrisentan ed erano osservate già dopo 4 settimane (diminuzione di 0,83 g/dL); le variazioni medie dal basale sembravano stabilizzarsi nelle 8 settimane seguenti. In un totale di 17 pazienti (6,5%) trattati con ambrisentan è stata osservata una diminuzione nei valori di emoglobina ≥15% rispetto al valore basale e che cadeva al di sotto del limite inferiore del normale). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web dell’Agenzia Italiana del Farmaco: http://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.