Riassunto del profilo di sicurezza La sicurezza di Venclyxto si basa sui dati aggregati di 296 pazienti trattati con venetoclax in due studi di fase 2 e uno studio di fase 1. Tutti gli studi hanno arruolato pazienti con CLL pretrattati, compresi 188 pazienti con delezione 17p e 92 pazienti che hanno fallito la terapia con un inibitore della via del recettore delle cellule B. I pazienti sono stati trattati con venetoclax 400 mg in monoterapia una volta al giorno dopo uno schema di titolazione della dose. Le reazioni avverse più comuni (≥20%) di qualsiasi grado nei pazienti trattati con venetoclax sono state neutropenia/diminuzione della conta dei neutrofili, diarrea, nausea, anemia, infezione delle vie respiratorie superiori, affaticamento, iperfosfatemia, vomito e stipsi. Le reazioni avverse gravi riportate più frequentemente (≥2%) sono state polmonite, neutropenia febbrile e TLS. Tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse riportate con Venclyxto sono riepilogate nella Tabella 3. Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e alla frequenza. La frequenza è definita come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Reazioni avverse al medicinale riportate nei pazienti con CLL trattati con venetoclax

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazioni avverse (N=296)
Infezioni ed infestazioni	Molto comune	Infezione delle vie respiratorie superiori
	Comune	Sepsi, Polmonite, Infezione delle vie urinarie
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune	Neutropenia
		Anemia
	Comune	Neutropenia febbrile
		Linfopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune	Iperfosfatemia
	Comune	Sindrome da lisi tumorale, Iperpotassiemia, Iperuricemia, Ipocalcemia
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea, Vomito, Nausea, Stipsi
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatinina ematica

Interruzione e riduzione della dose a causa delle reazioni avverse Il 9,1% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa delle reazioni avverse. Nell’11,8% dei pazienti sono stati effettuati aggiustamenti della dose a causa delle reazioni avverse. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Sindrome da lisi tumorale La sindrome da lisi tumorale è un importante rischio identificato quando si inizia la terapia con venetoclax. Negli studi iniziali di fase 1 per la determinazione della dose, che prevedevano una fase di titolazione più breve (2-3 settimane) e una dose iniziale più alta, l’incidenza di TLS è stata del 13% (10/77; 5 TLS di laboratorio; 5 TLS cliniche), compresi 2 eventi fatali e 3 eventi di insufficienza renale acuta, 1 dei quali aveva richiesto dialisi. Il rischio di TLS è stato ridotto dopo revisione del regime posologico, modifica della profilassi e delle misure di monitoraggio. Negli studi clinici con venetoclax, i pazienti con linfonodi misurabili ≥10 cm o quelli con ALC ≥25 x 10⁹/L e linfonodi misurabili ≥5 cm sono stati ricoverati per consentire idratazione e monitoraggio più intensivi il primo giorno di somministrazione a 20 mg e 50 mg durante la fase di titolazione (vedere paragrafo 4.2). In 122 pazienti con CLL che hanno iniziato con una dose giornaliera di 20 mg, che è stata aumentata nel corso di 5 settimane a una dose giornaliera di 400 mg, il tasso di TLS era del 3%. Tutti gli eventi erano TLS di laboratorio (anomalie di laboratorio che soddisfacevano ≥2 dei seguenti criteri entro 24 ore l’uno dall’altro: potassio >6 mmol/L, acido urico >476 mcmol/L, calcio <1,75 mmol/L o fosforo >1,5 mmol/L oppure erano riferiti come eventi di TLS) e si sono verificati in pazienti che avevano uno o più linfonodi ≥5 cm o ALC ≥25 x 10⁹/L. In questi pazienti non è stata osservata alcuna TLS con conseguenze cliniche quali insufficienza renale acuta, aritmie cardiache o morte improvvisa e/o convulsioni. Tutti i pazienti avevano ClCr ≥50 ml/min. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.