Il trattamento con Vargatef deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nell’uso di terapie antineoplastiche. Posologia La dose raccomandata di nintedanib è 200 mg due volte al giorno somministrata a circa 12 ore di distanza, dal giorno 2 al giorno 21 di un ciclo standard di trattamento con docetaxel di 21 giorni. Vargatef non deve essere preso lo stesso giorno della somministrazione di chemioterapia con docetaxel (= giorno 1). Se viene dimenticata una dose di nintedanib, la somministrazione successiva deve essere ripresa all’orario previsto della dose raccomandata. Le dosi giornaliere individuali di nintedanib non devono superare la dose raccomandata per compensare eventuali dosi dimenticate. La dose massima giornaliera raccomandata di 400 mg non deve essere superata. I pazienti possono continuare la terapia con nintedanib dopo l’interruzione di docetaxel finché permane un beneficio clinico o finché non si verifica tossicità inaccettabile. Per la posologia, i modi di somministrazione e le modifiche alle dosi di docetaxel, fare riferimento alle informazioni sul prodotto relative a docetaxel. Aggiustamenti della dose Come misura iniziale per la gestione delle reazioni avverse (vedere Tabelle 1 e 2), il trattamento con nintedanib deve essere temporaneamente sospeso finché la specifica reazione avversa non ritorna a livelli che consentono il proseguimento della terapia (grado 1 o basale). Il trattamento con nintedanib può essere ripreso ad una dose ridotta. Gli aggiustamenti della dose, pari a 100 mg al giorno (cioè una riduzione di 50 mg per dose) in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali, sono raccomandati secondo quanto descritto nella Tabella 1e nella Tabella 2. In caso di ulteriore persistenza delle reazioni avverse, cioè se il paziente non tollera 100 mg due volte al giorno, il trattamento con Vargatef deve essere interrotto in modo permanente. In caso di specifici aumenti nei valori di aspartato aminotransferasi (AST)/ alanina aminotransferasi (ALT) superiori di 3 volte il limite superiore della norma (ULN) insieme ad aumento della bilirubina totale superiore o uguale a 2 volte ULN e della fosfatasi alcalina (ALP) inferiore di 2 volte ULN (vedere Tabella 2), il trattamento con Vargatef deve essere sospeso. A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 1: Aggiustamenti della dose raccomandati per Vargatef (nintedanib) in caso di diarrea, vomito e altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche.

Reazione avversa CTCAE*	Aggiustamento della dose
Diarrea di grado ≥ 2 per oltre 7 giorni consecutivi nonostante il trattamento antidiarroico O Diarrea di grado ≥ 3 nonostante il trattamento antidiarroico	Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino al grado 1 o basale, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno.
Vomito di grado ≥ 2 E/O Nausea di grado ≥ 3 Nonostante il trattamento antiemetico
Altre reazioni avverse non ematologiche o ematologiche di grado ≥ 3

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events (Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi) Tabella 2: Aggiustamenti della dose raccomandati per Vargatef (nintedanib) in caso di aumento dei valori di AST e/o ALT e bilirubina

Aumento di AST/ALT e bilirubina	Aggiustamento della dose
Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 2,5 x ULN insieme ad aumento della bilirubina totale a ≥ 1,5 x ULN O Aumento dei valori di AST e/o ALT di > 5 x ULN	Dopo l’interruzione del trattamento e dopo il ripristino sia dei valori delle transaminasi a ≤ 2,5 x ULN sia della bilirubina a livelli normali, effettuare una riduzione della dose da 200 mg due volte al giorno a 150 mg due volte al giorno; se necessario, effettuare una seconda riduzione della dose da 150 mg due volte al giorno a 100 mg due volte al giorno.
Aumento dei valori di AST e/o ALT a > 3 x ULN insieme ad aumento della bilirubina totale a ≥ 2 x ULN e ad ALP < 2 x ULN	A meno che non siano stabilite cause alternative, Vargatef deve essere interrotto in modo permanente

AST: Aspartato aminotransferasi; ALT: Alanina aminotransferasi ALP: Fosfatasi alcalina; ULN: Limite superiore della norma Popolazioni speciali Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Vargatef nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti anziani (≥ 65 anni) Globalmente nei pazienti anziani non sono state osservate differenze nella sicurezza e nell’efficacia. Nello studio registrativo 1199.13, 85 pazienti (12,9% dei pazienti con istologia adenocarcinoma) erano di età ≥ 70 anni (età mediana: 72 anni, intervallo: 70-80 anni) (vedere paragrafo 5.1). Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale in funzione dell’età del paziente (vedere paragrafo 5.2). Razza e peso corporeo In base alle analisi di farmacocinetica (PK) sulla popolazione, non sono necessari aggiustamenti a priori della dose di Vargatef (vedere paragrafo 5.2). I dati di sicurezza disponibili per i pazienti di etnia africana ed afroamericana sono limitati.Compromissione renale Meno dell’1% di una dose singola di nintedanib è escreto attraverso i reni (vedere paragrafo 5.2). Non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min). Compromissione epatica Nintedanib è eliminato prevalentemente per escrezione biliare/fecale (> 90%). L’esposizione è aumentata nei pazienti con compromissione epatica (Child Pugh A, Child Pugh B; vedere paragrafo 5.2). Sulla base dei dati clinici non è necessario l’aggiustamento della dose iniziale per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child Pugh A). I dati limitati sulla sicurezza disponibili da 9 pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) non sono sufficienti per caratterizzare questa popolazione. La sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di nintedanib non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica severa (Child Pugh C). Il trattamento con Vargatef dei pazienti con compromissione epatica moderata (Child Pugh B) e severa (Child Pugh C) non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Modo di somministrazione Vargatef capsule deve essere preso per via orale, preferibilmente con il cibo; la capsula deve essere deglutita intera con acqua e non deve essere masticata o frantumata.