a) Riassunto del profilo di sicurezza Valganciclovir è un profarmaco di ganciclovir che viene metabolizzato in modo rapido ed esteso a ganciclovir dopo somministrazione orale. Gli effetti indesiderati noti associati all’uso di ganciclovir possono essere attesi anche con valganciclovir. Tutte le reazioni avverse al farmaco osservate nel corso degli studi con valganciclovir sono stati precedentemente osservati con ganciclovir. Pertanto, le reazioni avverse al farmaco segnalate con l’impiego di ganciclovir per via endovenosa od orale (formulazione non più disponibile) o con valganciclovir sono incluse nella relativa tabella delle reazioni avverse al farmaco di seguito riportata. Nei pazienti trattati con valganciclovir/ganciclovir le reazioni avverse al farmaco più gravi e comuni sono state quelle ematologiche che includono neutropenia, anemia e trombocitopenia (vedere paragrafo 4.4). Le categorie di frequenza riportate nella tabella delle reazioni avverse provengono da una popolazione aggregata di pazienti (n=1704) in terapia di mantenimento con ganciclovir o valganciclovir. Fanno eccezione reazione anafilattica, agranulocitosi e granulocitopenia, le cui categorie di frequenza derivano dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. Le reazioni avverse sono elencate utilizzando la classificazione per organi e classi secondo MedDRA. Le categorie di frequenza sono definite in base alla seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000). Il profilo di sicurezza complessivo di ganciclovir/valganciclovir è coerente con quello segnalato nelle popolazioni affette da HIV o sottoposte a trapianto, ad eccezione del distacco della retina, riportato soltanto in pazienti con retinite da CMV. Nella frequenza di alcune reazioni si riscontrano tuttavia delle differenze. Valganciclovir è associato a un rischio maggiore di diarrea rispetto a ganciclovir per via endovenosa. Piressia, infezioni da candida, depressione, neutropenia severa (ANC< 500/mcl) e reazioni cutanee sono segnalate più comunemente nei pazienti affetti da HIV. Nei pazienti sottoposti a trapianto, invece, sono riportate con maggiore frequenza disfunzione renale ed epatica. b) Elenco delle reazioni avverse al farmaco sotto forma di tabella

Reazione avversa al farmaco (ADR) (MedDRA) Classificazione per organi e sistemi	Categoria di frequenza
Infezioni e infestazioni:
Infezioni da candida, compresa candidiasi orale	Molto Comune
Infezioni delle vie respiratorie superiori	Comune
Sepsi
Influenza
Infezioni del tratto urinario
Cellulite
Patologie del sistema emolinfopoietico:
Neutropenia	Molto Comune
Anemia
Trombocitopenia	Comune
Leucopenia
Pancitopenia
Insufficienza midollare	Non comune
Anemia aplastica	Raro
Agranulocitosi*
Granulocitopenia*
Disturbi del sistema immunitario:
Ipersensibilità	Comune
Reazione anafilattica*	Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:
Diminuzione dell’appetito	Molto Comune
Perdita peso	Comune
Disturbi psichiatrici:
Depressione	Comune
Stato confusionale
Ansia
Agitazione	Non comune
Disturbi psicotici
Pensiero anormale
Allucinazioni
Patologie del sistema nervoso:
Cefalea	Molto Comune
Insonnia	Comune
Neuropatia periferica
Capogiri
Parestesia
Ipoestesia
Crisi epilettiche
Disgeusia (alterazione del gusto)
Tremore	Non Comune
Patologie dell’occhio:
Compromissione della vista	Comune
Distacco della retina**
Miodesopsie (corpi mobili vitreali)
Dolore oculare
Congiuntivite
Edema maculare
Patologie dell’orecchio e del labirinto:
Dolore all’orecchio	Comune
Sordità	Non Comune
Patologie cardiache
Aritmie	Non Comune
Patologie vascolari
Ipotensione	Comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	Molto Comune
Dispnea
Patologie gastrointestinale
Diarrea	Molto Comune
Nausea
Vomito
Dolore addominale
Dispepsia	Comune
Flatulenza
Dolore addominale superiore
Stipsi
Ulcerazione della bocca
Disfagia
Distensione addominale
Pancreatite
Patologie epatobiliari:
Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina ematica	Comune
Alterazione della funzionalità epatica
Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi
Aumento dei livelli di alanina minotransferasi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:
Dermatite	Molto Comune
Sudorazione notturna	Comune
Prurito
Eruzione cutanea
Alopecia
Secchezza cutanea	Non Comune
Orticaria
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:
Dolore alla schiena	Comune
Mialgia
Artralgia
Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie:
Danno renale	Comune
Riduzione della clearance renale della creatinina
Aumento dei livelli di creatinina ematica
Insufficienza renale	Non Comune
Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:
Infertilità maschile	Non Comune
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:
Piressia	Molto Comune
Affaticamento
Dolore	Comune
Brividi
Malessere
Astenia
Dolore toracico	Non Comune

*Le categorie di frequenza di queste reazioni avverse provengono dall’esperienza successiva all’immissione in commercio del prodotto. **Il distacco di retina è stato segnalato soltanto in pazienti con HIV trattati per retinite da CMV Descrizione di una selezione di reazioni avverse Neutropenia Non è possibile prevedere il rischio di neutropenia in base al numero dei neutrofili prima del trattamento. Solitamente la neutropenia insorge durante la prima o la seconda settimana del trattamento di induzione. Di norma, la conta cellulare rientra nei valori normali 2-5 giorni dopo la sospensione del farmaco o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia I pazienti con basse conte piastriniche (< 100.000 /mcl) al basale, presentano un aumento del rischio di sviluppare trombocitopenia. I pazienti con immunosoppressione iatrogena, a causa del trattamento con farmaci immunosoppressori, sono esposti a un rischio più elevato di sviluppare trombocitopenia rispetto ai pazienti affetti da AIDS (vedere paragrafo 4.4). La trombocitopenia severa può essere associata a un sanguinamento potenzialmente letale. Influenza della durata del trattamento o dell’indicazione terapeutica sulle reazioni avverse L’insorgenza di neutropenia severa (ANC <500/mcl) si osserva con maggiore frequenza nei pazienti con retinite da CMV (14%) in terapia con valganciclovir e ganciclovir per via endovenosa od orale rispetto ai pazienti sottoposti a trapianto di organo solido in terapia con valganciclovir o ganciclovir per via orale. Nei pazienti trattati con valganciclovir o ganciclovir orale fino a 100 giorni dopo il trapianto, l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari, rispettivamente, al 5% e al 3%, mentre nei pazienti trattati con valganciclovir fino a 200 giorni dopo il trapianto l’incidenza di neutropenia severa è risultata pari al 10%. Rispetto ai soggetti con retinite da CMV, nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido trattati fino a 100 o 200 giorni dopo il trapianto con valganciclovir e ganciclovir orale, è stato riscontrato un aumento maggiore dei livelli di creatinina sierica. Un’alterata funzionalità renale, tuttavia, rappresenta una caratteristica comune nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. Nei pazienti sottoposti a trapianto di rene ad alto rischio il profilo di sicurezza complessivo di Valganciclovir Accord è rimasto invariato con l’estensione della profilassi fino a 200 giorni. È stata riportata leucopenia con un’incidenza leggermente maggiore nel braccio trattato fino a 200 giorni, mentre l’incidenza di neutropenia, anemia e trombocitopenia è risultata simile in entrambi i bracci. c) Popolazione pediatrica Valganciclovir è stato studiato in 179 pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido e a rischio di sviluppare malattia da CMV (di età compresa tra le 3 settimane e i 16 anni) e in 133 neonati con malattia da CMV congenita sintomatica (di età compresa tra i 2 e i 31 giorni), con una durata dell’esposizione al ganciclovir compresa tra i 2 e i 200 giorni. Le reazioni avverse segnalate con maggiore frequenza durante il trattamento negli studi clinici su pazienti pediatrici sono state diarrea, nausea, neutropenia, leucopenia e anemia. In soggetti sottoposti a trapianto di organo solido, il profilo di sicurezza complessivo nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello degli adulti.. L’’incidenza di neutropenia è risultata lievemente superiore nei due studi condotti su pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di organo solido rispetto agli adulti, ma non è emersa una correlazione tra neutropenia ed eventi avversi infettivi nella popolazione pediatrica. Un rischio più elevato di citopenie nei neonati e nei bambini assicura un attento monitoraggio della conta ematica in questi gruppi di età (vedere paragrafo 4.4)In pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene, il prolungamento dell’esposizione al valganciclovir fino a 200 giorni non si è associato a un aumento complessivo dell’incidenza di eventi avversi. L’incidenza di neutropenia grave (ANC < 500/mcl) è risultata superiore nei pazienti pediatrici sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 200 giorni rispetto ai pazienti pediatrici trattati fino a 100 giorni e rispetto a pazienti adulti sottoposti a trapianto di rene trattati fino a 100 o fino a 200 giorni (vedere paragrafo 4.4). Sono disponibili soltanto dati limitati relativi a neonati o lattanti con infezione da CMV congenita sintomatica trattati con valganciclovir; tuttavia, la sicurezza sembra in linea con il profilo di sicurezza noto di valganciclovir/ganciclovir. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.