Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di dolutegravir Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di dolutegravir (vedere Tabella 2). La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 2). L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 2). Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2). In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 o MATE-1 (ad esempio, dofetilide, metformina) (vedere Tabella 2 e paragrafo 4.3). In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3. Nella Tabella 2 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati. Tabella delle interazioni Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 2 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C_max”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 2: Interazioni farmacologiche

Farmaci per area terapeutica	Interazioni, Cambiamenti nella media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
Agenti antivirali HIV-1
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati	Dolutegravir ↓	Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Dolutegravir non deve essere usato con etravirina senza co-somministrazione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir in pazienti resistenti agli INI (vedere di seguito nella tabella).
	AUC ↓ 71%
	Cmax ↓ 52%
	Cτ ↓ 88%
	Etravirina ↔
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 7%
	Cτ ↑ 28%
	LPV ↔
	RTV ↔
Darunavir/ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 25%
	Cmax ↓ 12%
	Cτ ↓ 36%
	DRV ↔
	RTV ↔
Efavirenz	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano efavirenz (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 57%
	Cmax ↓ 39%
	Cτ ↓ 75%
	Efavirenz ↔ (controlli storici)
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nevirapina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano nevirapina (vedere paragrafo 4.4).
	(non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione)
Rilpivirina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 12%
	Cmax ↑ 13%
	Cτ ↑ 22%
	Rilpivirina ↔
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 1%
	Cmax ↓ 3%
	Cτ ↓ 8%
	Tenofovir ↔
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
	AUC ↑ 91%
	Cmax ↑ 50%
	Cτ ↑ 180%
	Atazanavir ↔ (controlli storici)
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Atazanavir/ritonavir	Dolutegravir ↑	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
	AUC ↑ 62%
	Cmax ↑ 34%
	Cτ ↑ 121%
	Atazanavir ↔
	Ritonavir ↔
	(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi, tale combinazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 59%
	Cmax ↓ 47%
	Cτ ↓ 76%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
	AUC ↓ 35%
	Cmax ↓ 24%
	Cτ ↓ 49%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Nelfinavir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	(Non studiata)
Darunavir/ritonavir	Dolutegravir ↓	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 22%
	Cmax ↓ 11%
	C24 ↓ 38%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Lopinavir/ritonavir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 4%
	Cmax ↔ 0%
	C24 ↓ 6%
Altri agenti antivirali
Boceprevir	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 7%
	Cmax ↑ 5%
	Cτ ↑ 8%
	Boceprevir ↔ (controlli storici)
Daclatasvir	Dolutegravir ↔	Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante. Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 33%
	Cmax ↑ 29%
	Ct ↑ 45%
	Daclatasvir ↔
Altri agenti
Antiaritmici
Dofetilide	Dofetilide ↑	La co-somministrazione di dolutegravir e dofetilide è controindicata a causa di potenziale tossicità che mette a rischio la vita, causata dall’alta concentrazione di dofetilide (vedere paragrafo 4.3).
	(non studiata, potenziale aumento mediante l’inibizione del trasportatore OCT2)
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere impiegate, dove possibile, alternative alla carbamazepina, nei pazienti resistenti agli INI.
	AUC ↓ 49%
	Cmax ↓ 33%
	Ct ↓ 73%
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano questi induttori metabolici, nei pazienti resistenti agli INI.
	(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Agenti azolici e anti-fungini
Chetoconazolo, Fluconazolo, Itraconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sulla base dei dati di altri inibitori del CYP3A4, non è atteso un marcato aumento.
	(non studiata)
Prodotti erboristici
Erba di S. Giovanni	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con l’Erba di S. Giovanni. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano l’Erba di S. Giovanni, nei pazienti resistenti agli INI.
	(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
Antiacidi ed integratori
Antiacido contenente magnesio/alluminio	Dolutegravir ↓	Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 74%
	Cmax ↓ 72%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio	Dolutegravir ↓	Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
	AUC ↓ 39%
	Cmax ↓ 37%
	C24 ↓ 39%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di ferro	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 57%
	C24 ↓ 56%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓
	AUC ↓ 33%
	Cmax ↓ 35%
	C24 ↓ 32%
	(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↑ 11%
	Cmax ↑ 6%
	Cτ ↑ 17%
Antidiabetici
Metformina	Metformina ↑	Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina per mantenere il controllo della glicemia. Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando viene co-somministrata con dolutegravir, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 79%
	Cmax ↑ 66%
	Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno:
	Metformina
	AUC ↑ 145%
	Cmax ↑ 111%
Antimicobatterici
Rifampicina	Dolutegravir ↓	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno. In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi tale associazione deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
	AUC ↓ 54%
	Cmax ↓ 43%
	Cτ ↓72%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Rifabutina	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
	AUC ↓ 5%
	Cmax ↑ 16%
	Cτ ↓ 30%
	(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN)	Dolutegravir ↔	Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone. Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co-somministrati con dolutegravir.
	EE ↔
	AUC ↑ 3%
	Cmax ↓ 1%
	NGMN ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↓ 11%
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔	Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi gli agenti.
	Metadone ↔
	AUC ↓ 2%
	Cmax ↔ 0%
	Ct ↓ 1%

Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.