Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ, sia in trattamento concomitante con RT sia in monoterapia dopo RT per il glioblastoma multiforme di prima diagnosi, o in monoterapia in pazienti con glioma in recidiva o progressione, le reazioni avverse molto comuni riportate sono simili e sono: nausea, vomito, stipsi, anoressia, cefalea e stanchezza. Le convulsioni sono state riportate molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno ricevuto monoterapia, e il rash è stato riportato molto comunemente in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi che hanno assunto TMZ in concomitanza a RT ed anche in monoterapia e comunemente nel glioma in recidiva. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni o molto comuni in entrambe le indicazioni (Tabelle 4 e 5); la frequenza dei gradi 3-4 dei valori di laboratorio è riportata dopo ciascuna tabella. Nelle tabelle, gli effetti indesiderati sono classificati in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Glioblastoma multiforme di prima diagnosi La Tabella 4 elenca gli effetti indesiderati verificatisi nel corso del trattamento in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi durante le fasi di trattamento concomitante e in monoterapia.

Tabella 4: Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi
Classificazione per sistemi e organi	TMZ+ RT concomitante n=288*	TMZ in monoterapia n=224
Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezione, herpes simplex, infezione di ferita, faringite, candidiasi orale	Infezione, candidiasi orale
Non comune:		Herpes simplex, herpes zoster, sintomi simil- influenzali
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia	Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia
Non comune:	Neutropenia febbrile, anemia	Linfopenia, petecchie
Patologie endocrine
Non comune:	Cushingoide	Cushingoide
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia	Anoressia
Comune:	Iperglicemia, peso diminuito	Peso diminuito
Non comune:	Ipokaliemia, fosfatasi alcalina aumentata, peso aumentato	Iperglicemia, peso aumentato
Disturbi psichiatrici
Comune:	Ansia, labilità emotiva, insonnia	Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia
Non comune:	Agitazione, apatia, disturbo del comportamento, depressione, allucinazione	Allucinazione, amnesia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune: Comune:	Cefalea Convulsioni, coscienza ridotta, sonnolenza, afasia, equilibrio alterato, capogiro, confusione, compromissione della memoria, concentrazione compromessa, neuropatia, parestesia, disturbo della parola, tremore	Convulsioni, cefalea Emiparesi, afasia, equilibrio alterato, sonnolenza, confusione, capogiro, compromissione della memoria, concentrazione compromessa, disfasia, disturbo neurologico (NAS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbo della parola, tremore
Non comune:	Stato epilettico, disturbo extrapiramidale, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbo neurologico (NAS), neuropatia periferica	Emiplegia, atassia, coordinazione anormale, andatura anormale, iperestesia, disturbo sensoriale
Patologie dell’occhio
Comune:	Visione offuscata	Difetto del campo visivo, visione offuscata, diplopia
Non comune:	Emianopia, acuità visiva ridotta, disturbi della vista, difetto del campo visivo, dolore oculare	Acuità visiva ridotta, dolore oculare, occhi secchi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Disturbi dell’udito	Disturbi dell’udito, tinnitus
Non comune:	Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia	Sordità, vertigine, otalgia
Patologie cardiache
Non comune:	Palpitazione
Patologie vascolari
Comune:	Emorragia, edema, edema della gamba	Emorragia, trombosi venosa profonda, edema della gamba
Non comune:	Emorragia cerebrale, ipertensione	Embolia polmonare, edema, edema periferico
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, tosse	Dispnea, tosse
Non comune:	Infezione polmonare, infezione delle vie aeree superiori, congestione nasale	Infezione polmonare, sinusite, infezione delle vie aeree superiori, bronchite
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Stipsi, nausea, vomito	Stipsi, nausea, vomito
Comune:	Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia	Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, bocca secca
Non comune:		Distensione dell’addome, incontinenza fecale, disturbo gastrointestinale (NAS), gastroenterite, emorroidi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eruzione cutanea, alopecia	Eruzione cutanea, alopecia
Comune:	Dermatite, cute secca, eritema, prurito	Cute secca, prurito
Non comune:	Esfoliazione della cute, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale	Eritema, pigmentazione anormale, sudorazione aumentata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Debolezza muscolare, artralgia	Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Non comune:	Miopatia, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia	Miopatia, dolore dorsale
Patologie renali e urinarie
Comune:	Frequenza nella minzione, incontinenza urinaria	Incontinenza urinaria
Non comune:		Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Impotenza	Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore mammario
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Stanchezza	Stanchezza
Comune:	Reazione allergica, febbre, lesione da radiazioni, edema della faccia, dolore, perversione del gusto	Reazione allergica, febbre, lesione da radiazioni, dolore, perversione del gusto
Non comune:	Astenia, rossore, vampate di calore, condizione aggravata, brividi febbrili, alterazione del colore della lingua, parosmia, sete	Astenia, edema della faccia, dolore, condizione aggravata, brividi febbrili, patologia dei denti
Esami diagnostici
Comune:	ALT aumentata	ALT aumentata
Non comune:	Enzimi epatici aumentati, Gamma GT aumentata, AST aumentata

*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ+ RT. Risultati di laboratorio È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose-limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici. Glioma maligno in recidiva o progressione Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%. Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.

Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione
Infezioni ed infestazioni
Raro:	Infezioni opportunistiche, compresa PCP
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4)
Non comune:	Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia
Comune:	Calo ponderale
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea
Comune:	Sonnolenza, capogiro, parestesia
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Vomito, nausea, stipsi
Comune:	Diarrea, dolore addominale, dispepsia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Eruzione cutanea, prurito, alopecia
Molto raro:	Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Stanchezza
Comune:	Febbre, astenia, brividi febbrili, malessere, dolore, perversione del gusto
Molto raro:	Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema

Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 10⁹/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni. Esperienza post-marketing Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post-marketing:

Tabella 6. Riassunto degli eventi riportati con temozolomide nell’ambito del post-marketing *
Infezioni ed infestazioni*
Non comune:	infezione da citomegalovirus, riattivazione di infezioni quali citomegalovirus, virus dell’epatite B†, meningoencefalite erpetica†, sepsi†
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto raro:	prolungata pancitopenia, anemia aplastica†
Tumori benigni, maligni e non specificati
Molto raro:	sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide
Patologie endocrine*
Non comuni:	diabete insipido
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto raro:	polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria†
Patologie epatobiliari*
Comune:	aumento degli enzimi epatici
Non comune:	iperbilirubinemia, colestasi, epatite, danno epatico, insufficienza epatica†
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto raro:	necrolisi tossica epidermica, sindrome di Stevens-Johnson
Non nota:	reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

^† Inclusi casi ad esito fatale *Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.