Tabella 4: Effetti indesiderati verificatisi durante le fasi di trattamento concomitante e di monoterapia in pazienti con glioblastoma multiforme di prima diagnosi |
Classificazione per sistemi e organi | TMZ+ RT concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
Infezioni ed infestazioni |
Comune: | Infezione, herpes simplex, infezione di ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
Non comune: | | Herpes simplex, herpes zoster, sintomi simil- influenzali |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
Patologie endocrine |
Non comune: | Cushingoide | Cushingoide |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune: | Anoressia | Anoressia |
Comune: | Iperglicemia, peso diminuito | Peso diminuito |
Non comune: | Ipokaliemia, fosfatasi alcalina aumentata, peso aumentato | Iperglicemia, peso aumentato |
Disturbi psichiatrici |
Comune: | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
Non comune: | Agitazione, apatia, disturbo del comportamento, depressione, allucinazione | Allucinazione, amnesia |
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune: Comune: | Cefalea Convulsioni, coscienza ridotta, sonnolenza, afasia, equilibrio alterato, capogiro, confusione, compromissione della memoria, concentrazione compromessa, neuropatia, parestesia, disturbo della parola, tremore | Convulsioni, cefalea Emiparesi, afasia, equilibrio alterato, sonnolenza, confusione, capogiro, compromissione della memoria, concentrazione compromessa, disfasia, disturbo neurologico (NAS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbo della parola, tremore |
Non comune: | Stato epilettico, disturbo extrapiramidale, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbo neurologico (NAS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, coordinazione anormale, andatura anormale, iperestesia, disturbo sensoriale |
Patologie dell’occhio |
Comune: | Visione offuscata | Difetto del campo visivo, visione offuscata, diplopia |
Non comune: | Emianopia, acuità visiva ridotta, disturbi della vista, difetto del campo visivo, dolore oculare | Acuità visiva ridotta, dolore oculare, occhi secchi |
Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Comune: | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, tinnitus |
Non comune: | Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigine, otalgia |
Patologie cardiache |
Non comune: | Palpitazione | |
Patologie vascolari |
Comune: | Emorragia, edema, edema della gamba | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema della gamba |
Non comune: | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
Non comune: | Infezione polmonare, infezione delle vie aeree superiori, congestione nasale | Infezione polmonare, sinusite, infezione delle vie aeree superiori, bronchite |
Patologie gastrointestinali |
Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
Comune: | Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, bocca secca |
Non comune: | | Distensione dell’addome, incontinenza fecale, disturbo gastrointestinale (NAS), gastroenterite, emorroidi |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune: | Eruzione cutanea, alopecia | Eruzione cutanea, alopecia |
Comune: | Dermatite, cute secca, eritema, prurito | Cute secca, prurito |
Non comune: | Esfoliazione della cute, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, sudorazione aumentata |
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune: | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
Non comune: | Miopatia, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, dolore dorsale |
Patologie renali e urinarie |
Comune: | Frequenza nella minzione, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
Non comune: | | Disuria |
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore mammario |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune: | Stanchezza | Stanchezza |
Comune: | Reazione allergica, febbre, lesione da radiazioni, edema della faccia, dolore, perversione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radiazioni, dolore, perversione del gusto |
Non comune: | Astenia, rossore, vampate di calore, condizione aggravata, brividi febbrili, alterazione del colore della lingua, parosmia, sete | Astenia, edema della faccia, dolore, condizione aggravata, brividi febbrili, patologia dei denti |
Esami diagnostici |
Comune: | ALT aumentata | ALT aumentata |
Non comune: | Enzimi epatici aumentati, Gamma GT aumentata, AST aumentata | |
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ+ RT.
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose-limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%. Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di TMZ.
Tabella 5. Reazioni avverse in pazienti con glioma maligno in recidiva o progressione |
Infezioni ed infestazioni |
Raro: | Infezioni opportunistiche, compresa PCP |
Patologie del sistema emolinfopoietico |
Molto comune: | Neutropenia o linfopenia (grado 3-4), trombocitopenia (grado 3-4) |
Non comune: | Pancitopenia, anemia (grado 3-4), leucopenia |
Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Molto comune: | Anoressia |
Comune: | Calo ponderale |
Patologie del sistema nervoso |
Molto comune: | Cefalea |
Comune: | Sonnolenza, capogiro, parestesia |
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Comune: | Dispnea |
Patologie gastrointestinali |
Molto comune: | Vomito, nausea, stipsi |
Comune: | Diarrea, dolore addominale, dispepsia |
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune: | Eruzione cutanea, prurito, alopecia |
Molto raro: | Eritema multiforme, eritrodermia, orticaria, esantema |
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune: | Stanchezza |
Comune: | Febbre, astenia, brividi febbrili, malessere, dolore, perversione del gusto |
Molto raro: | Reazioni allergiche, compresa anafilassi, angioedema |
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10
3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine
il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine
lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.
TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.
Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione post-marketing:
Inclusi casi ad esito fatale *Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.