| Classificazione per sistemi e organi | TMZ + RT concomitante n=288* | TMZ in monoterapia n=224 |
| Infezioni ed infestazioni |
| Comune: | Infezione, herpes simplex, infezione della ferita, faringite, candidiasi orale | Infezione, candidiasi orale |
| Non comune: | | Herpes simplex, herpes zoster, sintomi di tipo influenzale |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
| Comune: | Neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia | Neutropenia febbrile, trombocitopenia, anemia, leucopenia |
| Non comune: | Neutropenia febbrile, anemia | Linfopenia, petecchie |
| Patologie endocrine |
| Non comune: | Sindrome Cushingoide | Sindrome Cushingoide |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
| Molto comune: | Anoressia | Anoressia |
| Comune: | Iperglicemia, diminuzione di peso | Diminuzione di peso |
| Non comune: | Ipopotassiemia, aumento della fosfatasi alcalina, aumento di peso | Iperglicemia, aumento di peso |
| Disturbi psichiatrici |
| Comune: | Ansia, labilità emotiva, insonnia | Ansia, depressione, labilità emotiva, insonnia |
| Non comune: | Agitazione, apatia, disturbi del comportamento, depressione, allucinazioni | Allucinazioni, amnesia |
| Patologie del sistema nervoso |
| Molto comune: | Cefalea | Convulsioni, cefalea |
| Comune: | Convulsioni, diminuzione dello stato di coscienza, sonnolenza, afasia, disturbi dell’equilibrio, vertigini, confusione, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, neuropatia, parestesia, disturbi della parola, tremore | Emiparesi, afasia, disturbi dell’equilibrio, sonnolenza, confusione, vertigini, disturbi della memoria, disturbi della concentrazione, disfasia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia, neuropatia periferica, parestesia, disturbi della parola, tremore |
| Non comune: | Stato epilettico, disturbi extrapiramidali, emiparesi, atassia, disturbi cognitivi, disfasia, andatura anormale, iperestesia, ipoestesia, disturbi neurologici (NOS), neuropatia periferica | Emiplegia, atassia, disturbi della coordinazione, andatura anormale, iperestesia, disturbi sensoriali |
| Patologie dell’occhio |
| Comune: | Visione confusa | Alterazioni del campo visivo, visione confusa, diplopia |
| Non comune: | Emianopia, ridotta acutezza visiva, disturbi della vista, alterazioni del campo visivo, dolore agli occhi | Ridotta acutezza visiva, dolore agli occhi, occhi secchi |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto |
| Comune: | Disturbi dell’udito | Disturbi dell’udito, tinnitus |
| Non comune: | Otite media, tinnitus, iperacusia, otalgia | Sordità, vertigini, otalgia |
| Patologie cardiache |
| Non comune: | Palpitazione | |
| Patologie vascolari |
| Comune: | Emorragia, edema, edema agli arti inferiori | Emorragia, trombosi venosa profonda, edema agli arti inferiori |
| Non comune: | Emorragia cerebrale, ipertensione | Embolia polmonare, edema, edema periferico |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
| Comune: | Dispnea, tosse | Dispnea, tosse |
| Non comune: | Polmonite, infezione delle alte vie respiratorie, congestione nasale | Polmonite, sinusite, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite |
| Patologie gastrointestinali |
| Molto comune: | Stipsi, nausea, vomito | Stipsi, nausea, vomito |
| Comune: | Stomatite, diarrea, dolore addominale, dispepsia, disfagia | Stomatite, diarrea, dispepsia, disfagia, secchezza delle fauci |
| Non comune: | | Distensione addominale, incontinenza fecale, disturbi gastrointestinali (NOS), gastroenterite, emorroidi |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
| Molto comune: | Rash, alopecia | Rash, alopecia |
| Comune: | Dermatite, secchezza della cute, eritema, prurito | Secchezza della cute, prurito |
| Non comune: | Esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, pigmentazione anormale | Eritema, pigmentazione anormale, aumento della sudorazione |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
| Comune: | Debolezza muscolare, artralgia | Debolezza muscolare, artralgia, dolore muscoloscheletrico, mialgia |
| Non comune: | Miopatia, mal di schiena, dolore muscoloscheletrico, mialgia | Miopatia, mal di schiena |
| Patologie renali e urinarie |
| Comune: | Minzione frequente, incontinenza urinaria | Incontinenza urinaria |
| Non comune: | | Disuria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella |
| Non comune: | Impotenza | Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginiti, mastodinia |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
| Molto comune: | Affaticamento | Affaticamento |
| Comune: | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, edema facciale, dolore, alterazione del gusto | Reazione allergica, febbre, lesione da radioterapia, dolore, alterazione del gusto |
| Non comune: | Astenia, arrossamento, vampate di calore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, scolorimento della lingua, alterazione dell’olfatto, sete | Astenia, edema facciale, dolore, peggioramento delle condizioni generali, rigidità, disturbi dentali |
| Esami diagnostici |
| Comune: | Aumento delle ALT | Aumento delle ALT |
| Non comune: | Aumento degli enzimi epatici, aumento della Gamma GT, aumento della AST | |
*Un paziente che è stato randomizzato nel braccio con sola RT, ha ricevuto TMZ + RT.
È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità dose- limitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici.
Negli studi clinici gli effetti indesiderati più frequenti correlati al trattamento, sono stati i disordini gastrointestinali, e precisamente nausea (43%) e vomito (36%). Questi eventi sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0-5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito grave è stata pari al 4%. Nella Tabella 5 sono elencate le reazioni avverse riscontrate durante gli studi clinici nel glioma maligno in recidiva o progressione e a seguito dell’immissione sul mercato di Temozolomide SUN.
Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni.
In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10
3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine
il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine
lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia.
TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni.
Le seguenti ulteriori reazioni avverse serie sono state identificate durante l’esposizione postmarketing:
Frequenze stimate in base a studi clinici rilevanti.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
