Riassunto del profilo di sicurezza Esperienza dagli studi clinici Nei pazienti trattati con TMZ negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni sono state nausea, vomito, stispi, anoressia, cefalea, affaticabilità, convulsioni ed eruzione cutanea. La maggior parte delle reazioni avverse di tipo ematologico sono riportate come comuni; la frequenza dei valori di laboratorio di Gradi 3-4 è riportata dopo la Tabella 4. In pazienti con glioma in recidiva o progressione, nausea (43%) e vomito (36%) sono stati solitamente di Grado 1 o 2 (0 - 5 episodi di vomito in 24 ore), auto-limitanti o rapidamente controllati dalla terapia anti-emetica convenzionale. L’incidenza di nausea e vomito severi è stata pari al 4%. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate negli studi clinici e riportate durante l’uso post-marketing di TMZ sono elencate nella Tabella 4. Queste reazioni sono classificate in accordo alla Classificazione Sistemica Organica e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 4. Reazioni avverse in pazienti trattati con temozolomide
Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezioni, herpes zoster, faringitea, candidiasi orale
Non comune:	Infezione opportunistica (compresa PCP), sepsi†, meningoencefalite erpetica†, infezione da citomegalovirus (CMV), riattivazione di infezione da citomegalovirus (CMV), infezione da virus dell’epatite B†, herpes simplex, riattivazione di infezione, infezione di ferita, gastroenteriteb
Tumori benigni, maligni e non specificati
Non comune:	Sindrome mielodisplastica (MDS), tumori secondari, compresa la leucemia mieloide
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Neutropenia febbrile, neutropenia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, anemia
Non comune:	Pancitopenia prolungata, anemia aplastica†, pancitopenia, petecchie
Disturbi del sistema immunitario
Comune:	Reazione allergica
Non comune:	Anafilassi
Patologie endocrine
Comune:	Sindrome Cushingoidec
Non comune:	Diabete insipido
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia
Comune:	Iperglicemia
Non comune:	Ipopotassiemia, fosfatasi alcalina aumentata
Disturbi psichiatrici
Comune:	Agitazione, amnesia, depressione, ansia, confusione, insonnia
Non comune:	Disturbo del comportamento, labilità emotiva, allucinazione, apatia
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Convulsioni, emiparesi, afasia/disfasia, cefalea
Comune:	Atassia, disturbo dell’equilibrio, disturbo cognitivo, concentrazione compromessa, coscienza ridotta, capogiro, ipoestesia, memoria compromessa, disturbo neurologico, neuropatiad, parestesia, sonnolenza, disturbo della parola, alterazione del gusto, tremore
Non comune:	Stato epilettico, emiplegia, disturbo extrapiramidale, parosmia, andatura anormale, iperestesia, disturbo sensoriale, coordinazione anormale
Patologie dell’occhio
Comune:	Emianopia, visione offuscata, disturbo della visionee, difetto del campo visivo, diplopia, dolore oculare
Non comune:	Acuità visiva ridotta, occhi secchi
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Sorditàf, vertigini, tinnito, otalgiag
Non comune:	Compromissione dell’udito, iperacusia, otite media
Patologie cardiache
Non comune:	Palpitazione
Patologie vascolari
Comune:	Emorragia, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, ipertensione
Non comune:	Emorragia cerebrale, rossore, vampate di calore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Infezione polmonare, dispnea, sinusite, bronchite, tosse, infezione delle vie respiratorie superiori
Non comune:	Insufficienza respiratoria†, polmonite interstiziale/polmonite, fibrosi polmonare, congestione nasale
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Diarrea, stipsi, nausea, vomito
Comune:	Stomatite, dolore addominaleh, dispepsia, disfagia
Non comune:	Distensione dell’addome, incontinenza fecale, disturbo gastrointestinale, emorroidi, bocca secca
Patologie epatobiliari
Non comune:	Insufficienza epatica†, danno epatico, epatite, colestasi, iperbilirubinemia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Eruzione cutanea, alopecia
Comune:	Eritema, cute secca, prurito
Non comune:	Necrolisi epidermica tossica, sindrome di StevensJohnson, angioedema, eritema multiforme, eritrodermia, esfoliazione cutanea, reazione di fotosensibilità, orticaria, esantema, dermatite, sudorazione aumentata, pigmentazione anormale
Non nota:	Reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Miopatia, debolezza muscolare, artralgia, dolore dorsale, dolore muscoloscheletrico, mialgia
Patologie renali e urinarie
Comune:	Frequenza della minzione, incontinenza urinaria
Non comune:	Disuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Emorragia vaginale, menorragia, amenorrea, vaginite, dolore mammario, impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Affaticamento
Comune:	Febbre, sintomi simili- influenzali, astenia, malessere, dolore, edema, edema perifericoi
Non comune:	Condizione aggravata, brividi febbrili, edema della faccia, alterazione del colore della lingua, sete, patologia dei denti
Esami diagnostici
Comune:	Enzimi epatici aumentatij, peso diminuito, peso aumentato
Non comune:	Gamma-glutamiltransferasi aumentata
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Comune:	Lesione da radiazionik

^a Comprende faringite, faringite nasofaringea, faringite streptococcica ^b Comprende gastroenterite, gastroenterite virale ^c Comprende sindrome Cushingoide, sindrome di Cushing^d Comprende neuropatia, neuropatia periferica, polineuropatia, neuropatia sensitiva periferica, neuropatia motoria periferica ^e Comprende compromissione della visione, patologia dell’occhio ^f Comprende sordità, sordità bilaterale, sordità neurosensoriale, sordità monolaterale ^g Comprende otalgia, fastidio auricolare ^h Comprende dolore addominale, dolore addominale inferiore, dolore addominale superiore, fastidio addominale ⁱ Comprende edema periferico, tumefazione periferica ^j Comprende test della funzionalità epatica aumentato, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, enzimi epatici aumentati ^k Comprende lesione da radiazioni, lesione cutanea da radiazioni ^† Compresi casi con esito fatale Glioblastoma multiforme di prima diagnosi Risultati di laboratorio È stata riscontrata mielosoppressione (neutropenia e trombocitopenia), che è la nota tossicità doselimitante per la maggior parte degli agenti citotossici, compresa TMZ. Quando l’alterazione dei parametri di laboratorio si somma agli effetti indesiderati durante la fase concomitante e la fase in monoterapia, nell’8% dei pazienti si è osservata una alterazione dei neutrofili di Grado 3 o 4 comprendente eventi neutropenici. Nel 14% dei pazienti che hanno ricevuto TMZ sono state osservate alterazioni trombocitiche di Grado 3 o 4, compresi eventi trombocitopenici. Glioma maligno in recidiva o progressione Risultati di laboratorio Trombocitopenia e neutropenia di grado 3 o 4 si sono verificate rispettivamente nel 19% e 17% dei pazienti trattati per glioma maligno. Ciò ha determinato ospedalizzazione e/o interruzione del trattamento con TMZ rispettivamente nell’8% e 4% dei pazienti. La mielosoppressione era prevedibile (solitamente entro i primi cicli, con il nadir tra il Giorno 21 e il Giorno 28), ed il recupero è stato rapido solitamente in 1-2 settimane. Non è stata osservata evidenza di mielosoppressione cumulativa. La presenza di trombocitopenia può aumentare il rischio di sanguinamento e la presenza di neutropenia o leucopenia quello di infezioni. Sesso In un’analisi farmacocinetica di popolazione derivante da studi clinici, vi erano 101 soggetti femmine e 169 maschi per i quali era disponibile la conta di neutrofili al nadir e 110 soggetti femmine e 174 maschi per i quali era disponibile la conta delle piastrine al nadir. Sono state riscontrate frequenze più elevate di neutropenia di Grado 4 (ANC < 0,5 x 10⁹/l), 12% vs 5%, e di trombocitopenia (< 20 x 10⁹/l), 9% vs 3%, nelle donne rispetto agli uomini, al primo ciclo di terapia. In un set di dati relativi a 400 soggetti con glioma ricorrente, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nell’8% di soggetti femmine vs il 4% di maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’8% di soggetti femmine vs il 3% di maschi, al primo ciclo di terapia. In uno studio con 288 soggetti con glioblastoma multiforme di nuova diagnosi, la neutropenia di Grado 4 si è verificata nel 3% dei soggetti femmine vs lo 0% dei maschi e la trombocitopenia di Grado 4 nell’1% di soggetti femmine vs lo 0% di maschi, al primo ciclo di terapia. Popolazione pediatrica TMZ orale è stata studiata in pazienti pediatrici (di età compresa tra 3 e 18 anni) con glioma ricorrente al tronco encefalico o astrocitoma di grado elevato ricorrente, in un regime di somministrazione giornaliero per 5 giorni ogni 28 giorni. Sebbene i dati siano limitati, ci si aspetta che la tolleranza nei bambini sia simile a quella degli adulti. Non è stata stabilita la sicurezza di TMZ nei bambini di età inferiore a 3 anni. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.