TEGRETOL 50CPR 200MG -Avvertenze e precauzioni

La terapia deve essere condotta sotto controllo medico. In pazienti con anamnesi di danni epatici, cardiaci o renali, effetti collaterali ematologici ad altri farmaci o a precedenti cicli di terapia con carbamazepina, Tegretol deve essere prescritto solo dopo aver valutato il rapporto rischio-beneficio e sotto stretto controllo. Effetti ematologici Sono stati riportati casi di anemia aplastica e agranulocitosi associati all’uso di Tegretol; tuttavia, data la bassissima incidenza di queste condizioni, è difficile calcolare il rischio significativo legato all’uso di Tegretol. È stato valutato un rischio complessivo nella popolazione non trattata di circa 4,7 persone per milione ogni anno per l’agranulocitosi e di 2 persone per milione ogni anno per l’anemia aplastica. Nel corso del trattamento con Tegretol si può verificare una diminuzione temporanea o persistente del numero delle piastrine e globuli bianchi; nella maggior parte dei casi comunque questi effetti sono temporanei e non sono segnali di inizio di anemia aplastica o di agranulocitosi. Si consiglia tuttavia un esame completo del sangue (incluse piastrine e, se possibile, anche reticolociti e ferro serico) prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Se durante il trattamento si osservano valori decisamente bassi di globuli bianchi o piastrine, devono essere tenuti sotto stretto controllo i parametri ematici del paziente. Tegretol deve essere sospeso al comparire di un qualsiasi sintomo di depressione midollare. I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di tossicità e sui potenziali problemi ematologici, così come sulle reazioni epatiche o dermatologiche. Se dovessero comparire sintomi come febbre, gola infiammata, rash, ulcere in bocca, fragilità capillare, petecchie o emorragie purpuree, il paziente deve comunicarlo immediatamente al suo medico curante. Reazioni dermatologiche Reazioni cutanee gravi e talvolta fatali, tra cui necrolisi epidermica tossica (TEN) e sindrome di Stevens-Johnson (SJS) sono state riportate durante il trattamento con carbamazepina. L’insorgenza di queste reazioni è stimata in 1-6 casi ogni 10.000 nuovi pazienti in paesi con una popolazione principalmente caucasica, ma si stima che il rischio in alcuni paesi asiatici è di circa 10 volte superiore. I pazienti devono essere informati riguardo i segni e i sintomi e monitorati attentamente per le reazioni cutanee. Il più alto rischio di insorgenza di SJS e TEN si ha nei primi mesi di trattamento. Se si verificano i sintomi o i segni di SJS o TEN (per esempio rash cutaneo progressivo spesso con vesciche o lesioni della mucosa) il trattamento con Tegretol deve essere sospeso. I migliori risultati nella gestione della SJS e della TEN si ottengono con una diagnosi precoce e l’immediata interruzione della terapia con qualsiasi farmaco sospetto. Una precoce sospensione è associata ad una migliore prognosi. Se il paziente ha sviluppato SJS o TEN con l’uso di Tegretol, Tegretol non deve essere più riutilizzato in questo paziente. Nel paziente in cui si verificano reazioni dermatologiche serie può essere necessaria l’ospedalizzazione, poichè queste condizioni possono costituire una minaccia per la vita e possono risultare fatali. Farmacogenomica Ã? sempre più evidente, in questi pazienti, il ruolo dei diversi alleli HLA nella predisposizione alle reazioni avverse immuno-mediate (vedere paragrafo 4.2). Associazione con l’allele HLA-B*1502 - nella popolazione cinese di etnia Han, tailandese e nelle altre popolazioni asiatiche Negli individui di origine cinese di etnia Han e di origine tailandese la positività all’allele HLAB*1502 (allelle dell’antigene leucocitario umano, Human Leukocyte Antigen, HLA) ha dimostrato di essere fortemente associata al rischio di sviluppare reazioni cutanee gravi come la Sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la necrolisi epidermica tossica (TEN) durante il trattamento con carbamazepina. La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è di circa il 10% nelle popolazioni cinesi di etnia Han e tailandesi. Quando possibile, questi individui dovrebbero essere sottoposti a screening per questo allele prima di iniziare il trattamento con carbamazepina (vedere paragrafo 4.2 e "Informazioni per gli operatori sanitari"). Se questi pazienti risultano positivi al test, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato a meno che non vi sia nessuna altra alternativa terapeutica. I pazienti testati che sono risultati negativi per HLA-B*1502 sono a basso rischio di insorgenza di Stevens-Johnson (SJS), sebbene tale reazione possa ancora verificarsi anche se molto raramente. Alcuni dati suggeriscono un aumentato rischio di reazioni gravi quali SJS/TEN associate a carbamazepina in altre popolazioni asiatiche. A causa della prevalenza di questo allele in altre popolazioni asiatiche (ad esempio superiore al 15% nelle Filippine e Malesia), il test nelle popolazioni geneticamente a rischio per la presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere considerato. La prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è trascurabile ad esempio nelle popolazioni di origine europea, africana, in un campione di popolazione ispanica, nei giapponesi e nei coreani (<1%). Le frequenze alleliche qui descritte rappresentano la percentuale di cromosomi di quella specifica popolazione che portano l’allele interessato, il che significa che la percentuale di pazienti portatori di una copia dell’allele su almeno uno dei loro due cromosomi (cioè la "frequenza del portatore") è circa due volte la frequenza allelica. Pertanto la percentuale di pazienti a rischio è circa due volte la frequenza allelica. La presenza dell’allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SJS/TEN nei pazienti cinesi che assumono altri farmaci antiepilettici che possono determinare SJS/TEN. Pertanto, in pazienti positivi per l’allele HLA-B*1502, si deve prestare attenzione ad evitare l’uso di altri farmaci che possono determinare SJS/TEN qualora siano disponibili terapie alternative parimenti accettabili. Lo screening non è generalmente raccomandato in pazienti che derivano da popolazioni in cui la prevalenza dell’allele HLA-B*1502 è bassa o nei pazienti che stanno già assumendo Tegretol, poichè il rischio che si sviluppino SJS/TEN è generalmente limitato ai primi mesi di terapia, indipendentemente dalla presenza dell’allele HLA-B*1502.Identificare gli individui che esprimono l’allele HLA-B*1502 ed evitare la terapia con carbamazepina in questi individui hanno dimostrato di diminuire l’incidenza di SJS/TEN indotti da carbamazepina. Associazione con l’allele HLA-A*3101 - nella popolazione a discendenza europea e nella popolazione giapponese Alcuni dati suggeriscono che l’HLA-A*3101 è associata ad un aumentato rischio di gravi reazioni avverse cutanee indotte da carbamazepina tra cui (SJS, e TEN, rash con eosinofilia (DRESS), o una pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) meno grave e rash maculopapulare (vedere paragrafo 4.8) nelle persone di discendenza europea e giapponese. La frequenza dell’allele HLA-A*3101 varia ampiamente tra le popolazioni etniche. L’allele HLAA*3101 ha una prevalenza da 2 a 5% nelle popolazioni europee e circa il 10% nella popolazione giapponese. La presenza dell’allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (per lo più gravi) indotte da assunzione di carbamazepina dal 5,0% nella popolazione generale al 26% tra i soggetti di origine europea, mentre la sua assenza può ridurre il rischio dal 5,0% al 3,8%. Le frequenze alleliche qui descritte rappresentano la percentuale di cromosomi di quella specifica popolazione che portano l’allele interessato, il che significa che la percentuale di pazienti portatori di una copia dell’allele su almeno uno dei loro due cromosomi (cioè la "frequenza del portatore") è circa due volte la frequenza allelica. Pertanto la percentuale di pazienti a rischio è circa due volte la frequenza allelica. Non vi sono dati sufficienti a sostegno di una raccomandazione per uno screening dell’HLA-A*3101 prima di iniziare il trattamento con carbamazepina. Se i pazienti di discendenza europea o di origine giapponese risultano essere positivi all’allele HLAA*3101, l’uso di carbamazepina può essere preso in considerazione solo se i benefici attesi sono superiori ai rischi. Limitazioni dello screening genetico Lo screening genetico non deve mai sostituire un’osservazione clinica e una gestione del paziente adeguate. Molti pazienti asiatici positivi per l’allele HLA-B*1502 e trattati con Tegretol non svilupperanno SJS/TEN e in pazienti negativi per l’allele HLA-B*1502 di qualsiasi etnia si possono tuttavia verificare episodi di SJS/TEN. Analogamente molti pazienti positivi per l’allele HLA-A*3101 e trattati con Tegretol non svilupperanno SJS, TEN, DRESS, AGEP o rash maculopapulare, e in pazienti di qualsiasi etnia negativi per l’allele HLA-A*3101 possono tuttavia insorgere queste gravi reazioni avverse cutanee. Non è stato studiato il ruolo di altri fattori che possono essere coinvolti nello sviluppo, e morbilità, di queste gravi reazioni avverse cutanee, come la dose di farmaci antiepilettici, l’adesione al trattamento (compliance), le terapie concomitanti, le co-morbidità e il livello di controllo dermatologico. Informazioni per gli operatori sanitari Qualora debba essere effettuato il test per la presenza dell’allele HLA-B*1502 o HLA-A*3101, si raccomanda di utilizzare rispettivamente il test "genotipo HLA-B*1502" o "genotipo HLA-A*3101" ad alta risoluzione. Il test è positivo se uno o due alleli HLA-B*1502 o HLA-A*3101 vengono rilevati, negativo se nessun allele HLA-B*1502 o HLA-A*3101 viene rilevato. Altre reazioni dermatologiche Si possono anche verificare reazioni cutanee lievi (ad esempio isolati episodi di reazione esantematica di tipo maculare o maculopapulare), che sono generalmente transitorie e non pericolose; queste solitamente scompaiono in pochi giorni o settimane, sia continuando il trattamento sia riducendo le dosi. Tuttavia, poiché potrebbe essere difficile distinguere i primi segni di reazioni cutanee più serie da quelli di reazioni lievi e transitorie, i pazienti devono essere strettamente controllati durante la terapia facendo attenzione ad interrompere immediatamente la terapia qualora, durante la somministrazione del medicinale, si fosse osservato un peggioramento dei sintomi. La positività per l’allele HLA-A*3101 è risultata associata a reazioni cutanee da carbamazepina meno gravi e può essere predittiva del rischio che si sviluppino, in seguito al trattamento con carbamazepina, reazioni come la sindrome da ipersensibilità agli anticonvulsivanti o rash non gravi (eruzione maculopapulare). Ipersensibilità Tegretol può scatenare reazioni di ipersensibilità, incluso il rash farmaco-indotto con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), una reazione ritardata di ipersensibilità a più organi che si può manifestare in combinazioni differenti, quali febbre, rash, vasculite, linfoadenopatia, pseudo-linfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epato-splenomegalia, alterazione dei test di funzionalità epatica e sindrome del dotto biliare evanescente (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Anche altri organi possono essere interessati, quali polmoni, reni, pancreas, miocardio, colon (vedere paragrafo 4.8). La positività per l’allele HLA-A*3101 è risultata associata all’insorgenza della sindrome di ipersensibilità, rash maculopapulare incluso. I pazienti che hanno presentato episodi di reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che in circa il 25-30% di questi casi si possono verificare reazioni di ipersensibilità all’oxcarbazepina (Tolep). Si può verificare ipersensibilità crociata anche tra carbamazepina e antiepilettici aromatici (es. fenitoina, primidone e fenobarbitale). In generale, se si verificano segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità, la terapia con Tegretol deve essere interrotta immediatamente. Attacchi epilettici Tegretol deve essere utilizzato con cautela in pazienti con attacchi misti, che includono assenze tipiche o atipiche. In questi casi Tegretol può esacerbare gli attacchi. In caso di peggioramento degli attacchi, la terapia con Tegretol deve essere sospesa. Funzionalità epatica Particolarmente in pazienti con disturbi del fegato e negli anziani devono essere effettuati controlli della funzionalità epatica all’inizio e durante il trattamento. La somministrazione di Tegretol deve essere sospesa immediatamente in caso di peggioramento della disfunzione epatica o di epatopatie attive. Funzionalità renale Si raccomanda di eseguire periodicamente un’analisi completa delle urine e dell’azoto ureico ematico. Iponatremia È noto che con carbamazepina si verifica iponatremia. Nei pazienti con condizioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio (es. diuretici, medicinali associati ad una anomala secrezione di ADH), i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia con carbamazepina. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessità cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. Se si osserva iponatremia, la riduzione dei liquidi assunti può rappresentare un’importante contromisura, ove clinicamente indicata. Ipotiroidismo Carbamazepina può ridurre le concentrazioni sieriche degli ormoni tiroidei tramite induzione enzimatica. Si suggerisce di monitorare la funzionalità tiroidea; nei pazienti con ipotiroidismo può essere necessario un aggiustamento delle dosi della terapia tiroidea sostitutiva. Effetti anticolinergici Tegretol ha mostrato una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti affetti da elevata pressione oculare e ritenzione urinaria devono essere strettamente controllati durante la terapia (vedere paragrafo 4.8). Effetti psichiatrici Non bisogna dimenticare la possibilità di attivazione di una psicosi latente e, nei pazienti anziani, di confusione o agitazione. Ideazione e comportamento suicidari Casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non è stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilità di un incremento di rischio con Tegretol. Pertanto, i pazienti dovrebbero essere monitorati per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari ed in tal caso dovrebbe essere preso in considerazione un appropriato trattamento. I pazienti (e chi ne ha cura) dovrebbero essere istruiti ad avvertire il proprio medico curante qualora emergano segni di ideazione o comportamento suicidari. Gravidanza e donne in età fertile Carbamazepina può essere associata a danno fetale quando è somministrata a donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Tegretol deve essere utilizzato in gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica i rischi potenziali. Adeguate informazioni circa i rischi associati alla gravidanza correlati al rischio potenziale teratogenico per il feto (vedere paragrafo 4.6) devono essere fornite a tutte le donne in gravidanza e a quelle in età fertile. Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con carbamazepina e fino a 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere sotto "Effetti endocrinologici" e "Interazioni" e il paragrafo 4.6). Effetti endocrinologici Sono state segnalate perdite ematiche in donne che assumono contraccettivi orali in concomitanza a Tegretol; la sicurezza dei contraccettivi orali può essere compromessa dall’uso di Tegretol. Si raccomanda pertanto alle donne in età fertile in trattamento con Tegretol di utilizzare metodi contraccettivi alternativi (vedere sopra "Gravidanza e donne in età fertile" e il paragrafo 4.6). L’induzione enzimatica determinata da Tegretol può infatti annullare l’effetto terapeutico dei farmaci contenenti estrogeni e/o progesterone. Monitoraggio dei livelli plasmatici Sebbene la correlazione tra dose di carbamazepina, livelli plasmatici ed efficacia clinica-tollerabilità sia piuttosto debole, il controllo dei livelli plasmatici può essere utile nelle seguenti condizioni: rilevante aumento della frequenza degli attacchi (verifica della compliance), in gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti, nei casi di sospetta anomalia nell’assorbimento, nei casi di sospetta tossicità quando si stanno somministrando più farmaci (vedere paragrafo 4.5). Preparazioni a base di Hypericum perforatum non dovrebbero essere assunte in contemporanea con medicinali contenenti carbamazepina, a causa del rischio di un decremento dei livelli plasmatici e di diminuzione dell’efficacia terapeutica di carbamazepina (vedere paragrafo 4.5). Riduzione delle dosi ed effetti in seguito all’interruzione del trattamento L’interruzione brusca del trattamento con Tegretol può scatenare attacchi epilettici: la terapia con carbamazepina deve pertanto essere sospesa gradualmente nell’arco di almeno 6 mesi. Se in un paziente epilettico il trattamento con Tegretol deve essere interrotto bruscamente, il passaggio ad un nuovo preparato antiepilettico deve essere effettuato utilizzando un’adeguata copertura farmacologica Interazioni La somministrazione contemporanea di carbamazepina e inibitori del CYP3A4 o inibitori dell’enzima epossido idrolasi può determinare l’insorgenza di reazioni avverse (aumento delle concentrazioni plasmatiche rispettivamente di carbamazepina o di carbamazepina-10,11-epossido). Il dosaggio di Tegretol deve essere aggiustato di conseguenza e/o i livelli plasmatici devono essere monitorati. La somministrazione contemporanea di carbamazepina e induttori del CYP3A4 può determinare diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina e del suo effetto terapeutico, mentre l’interruzione della somministrazione di un induttore del CYP3A4 può determinare l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Il dosaggio di Tegretol può dover essere aggiustato. Carbamazepina è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici di fase I e II, e pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei medicinali somministrati in concomitanza metabolizzati prevalentemente da CYP3A4 tramite induzione del loro metabolismo (vedere paragrafo 4.5). Le pazienti in età fertile devono essere avvertite che l’uso concomitante di Tegretol e contraccettivi ormonali può annullare l’effetto di questi ultimi (vedere paragrafi 4.5 e 4.6). Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante il trattamento con carbamazepina e fino a 2 settimane dopo l’assunzione dell’ultima dose (vedere sopra "Gravidanza e donne in età fertile" e il paragrafo 4.6). Cadute Il trattamento con Tegretol è risultato associato ad atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione, stato confusionale, sedazione (vedere paragrafo 4.8), effetti che possono portare a cadute con conseguenti fratture o altre lesioni traumatiche. In presenza di patologie, condizioni o trattamenti che possano esacerbare questi effetti, si deve considerare per i pazienti in trattamento a lungo termine con Tegretol una valutazione periodica e completa del rischio di caduta. Informazioni importanti su alcuni eccipienti Tegretol 100 mg compresse masticabili contiene saccarosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio/galattosio, o da insufficienza di sucrasiisomaltasi non devono assumere questo medicinale.Tegretol Bambini 20 mg/ml Sciroppo contiene sorbitolo. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono assumere questo medicinale. Tegretol Bambini 20 mg/ml Sciroppo contiene metile paraidrossibenzoato e propile paraidrossibenzoato. Possono causare reazioni allergiche (anche ritardate). Tegretol 200 mg compresse a rilascio modificato contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato. Può causare disturbi gastrici e diarrea. Tegretol 400 mg compresse a rilascio modificato contiene olio di ricino poliossidrilato idrogenato. Può causare disturbi gastrici e diarrea.