Riassunto del profilo di sicurezza I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in un totale di 737 pazienti adulti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con la dose raccomandata di 300 mg due volte al giorno (n=279) e da uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti adulti con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) resistenti o intolleranti ad imatinib trattati con la dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da due studi sull’interruzione del trattamento con Tasigna. Nei pazienti adulti con LMC di nuova diagnosi in fase cronica La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi). Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, cute secca, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose. Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono alanina aminotransferasi aumentata (24%), iperbilirubinemia (16%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), lipasi aumentata (11%), bilirubina ematica aumentata (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state segnalate nel 3% di questi pazienti. La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%. La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti. Nei pazienti adulti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica e in fase accelerata I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in 458 pazienti adulti in uno studio multicentrico in aperto di fase II in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib con LMC in fase cronica (n=321) e in fase accelerata (n=137) trattati alla dose raccomandata di 400 mg due volte al giorno. I più frequenti (≥10%) eventi avversi non ematologici correlati al farmaco sono stati eruzione cutanea, prurito, nausea, stanchezza, cefalea, vomito, mialgia, stipsi e diarrea. La maggior parte di questi eventi avversi è stato di gravità da lieve a moderata. Alopecia, spasmi muscolari, diminuzione dell’appetito, artralgia, dolore addominale, dolore osseo, edema periferico, astenia, dolore addominale alto, cute secca, eritema e dolore a un arto sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%) e sono stati di gravità da lieve a moderata (Grado 1 o 2). La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 16% dei pazienti in fase cronica e nel 10% dei pazienti in fase accelerata. Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (31%), neutropenia (17%) ed anemia (14%). Versamenti pleurici e pericardici così come complicanze da ritenzione di liquidi si sono verificate in <1% di pazienti in trattamento con Tasigna. Insufficienza cardiaca è stata osservata in <1% dei pazienti. Emorragie gastrointestinali e del SNC sono state segnalate rispettivamente nell’1% e in <1% dei pazienti. Un QTcF superiore a 500 msec è stato osservato in <1% di pazienti. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici di Tasigna Le reazioni avverse non ematologiche (esclusi esami di laboratorio anormali) che sono segnalate in almeno il 5% dei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 3. Tabella 3 Reazioni avverse non ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

	LMC-CP di nuova diagnosi 300 mg due volte al giorno n=279			LMC-CP e LMC-APresistente o intollerante ad imatinib 400 mg due volte al giorno n=458
	Analisi a 60 mesi			Analisi a 24 mesi
Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3-4	Frequenza	Tutti i gradi	Grado 3-4	LMC-CP n=321 Grado 3-4	LMC-AP n=137 Grado 3-4
Reazione avversa		%	%		%	%	%	%
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Diminuzione dell’appetito **	Comune	4	0	Comune	8	<1	<1	0
Patologie del sistema nervoso
Cefalea	Molto comune	16	2	Molto comune	15	1	2	<1
Patologie gastrointestinali
Nausea	Molto comune	14	<1	Molto comune	20	<1	<1	<1
Stipsi	Comune	10	0	Molto comune	12	<1	<1	0
Diarrea	Comune	9	<1	Molto comune	11	2	2	<1
Vomito	Comune	6	0	Molto comune	10	<1	<1	0
Dolore addominale alto	Molto comune	10	1	Comune	5	<1	<1	0
Dolore addominale	Comune	6	0	Comune	6	<1	<1	<1
Dispepsia	Comune	5	0	Comune	3	0	0	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea	Molto comune	33	<1	Molto comune	28	1	2	0
Prurito	Molto comune	18	<1	Molto comune	24	<1	<1	0
Alopecia	Molto comune	10	0	Comune	9	0	0	0
Cute secca	Comune	10	0	Comune	5	0	0	0
Eritema	Comune	3	0	Comune	5	<1	<1	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Mialgia	Molto comune	10	<1	Molto comune	10	<1	<1	<1
Spasmi muscolari	Comune	9	0	Comune	8	<1	<1	0
Artralgia	Comune	8	<1	Comune	7	<1	1	0
Dolore osseo	Comune	4	0	Comune	6	<1	<1	0
Dolore a un arto	Comune	5	<1	Comune	5	<1	<1	<1
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Stanchezza	Molto comune	12	0	Molto comune	17	1	1	<1
Astenia	Comune	9	<1	Comune	6	0	0	0
Edema periferico	Comune	5	<1	Comune	6	0	0	0

* Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza. **Include anche il termine preferito anoressia Le reazioni avverse che sono state segnalate nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna, che sono alla base delle indicazioni approvate, sono presentate nella Tabella 4 con una frequenza inferiore al 5%. Per gli esami di laboratorio anormali, sono anche segnalate le reazioni avverse molto comuni non incluse in Tabella 3. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica. Tabella 4 Reazioni avverse nei pazienti adulti negli studi clinici con Tasigna (<5% di tutti i pazienti)

Infezioni ed infestazioni
Comune:	Follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite)
Non comune:	Polmonite, infezione delle vie urinarie, gastroenterite, bronchite, infezione da Herpes virus, candidiasi (inclusa candidiasi orale)
Non nota:	Sepsi, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, foruncolo, tinea pedis, riattivazione della epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Comune:	Papilloma della cute
Non nota:	Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Leucopenia, eosinofilia, neutropenia febbrile, pancitopenia, linfopenia
Non comune:	Trombocitemia, leucocitosi
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Non comune:	Ipertiroidismo, ipotiroidismo
Non nota:	Iperparatiroidismo secondario, tiroidite
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuito)
Comune:	Squilibrio elettrolitico (incluso ipomagnesiemia, iperkaliemia, ipokaliemia, iponatremia, ipocalcemia, ipercalcemia, iperfosfatemia), diabete mellito, iperglicemia, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia
Non comune:	Disidratazione, appetito aumentato, gotta, dislipidemia
Non nota:	Iperuricemia, ipoglicemia
Disturbi psichiatrici
Comune:	Depressione, insonnia, ansia
Non nota:	Disorientamento, stato confusionale, amnesia, disforia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiri, neuropatia periferica, ipoestesia, parestesia
Non comune:	Emorragia intracranica, ictus ischemico, attacco ischemico transitorio, infarto cerebrale, emicrania, perdita di coscienza (inclusa sincope), tremori, alterazione dell’attenzione, iperestesia
Non nota:	Accidente cerebrovascolare, edema cerebrale, neurite ottica, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo
Patologie dell'occhio
Comune:	Emorragia dell’occhio, edema periorbitale, prurito oculare, congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia)
Non comune:	Compromissione della visione, visione offuscata, emorragia congiuntivale, acuità visiva ridotta, edema della palpebra, fotopsia, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare), irritazione oculare
Non nota:	Papilledema, corioretinopatia, diplopia, fotofobia, tumefazione degli occhi, blefarite, dolore oculare, congiuntivite allergica, malattia della superficie oculare
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune:	Vertigini
Non nota:	Udito compromesso, dolore all’orecchio, tinnito
Patologie cardiache
Comune:	Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, flutter cardiaco, extrasistoli, tachicardia, fibrillazione atriale, bradicardia), palpitazioni, QT dell’elettrocardiogramma prolungato
Non comune:	Insufficienza cardiaca, infarto miocardico, malattia coronarica, soffio cardiaco, versamento pericardico, cianosi
Non nota:	Disfunzione ventricolare, pericardite, frazione di eiezione ridotta
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione, rossore, stenosi di arteria periferica
Non comune:	Crisi ipertensiva, arteriopatia occlusiva periferica, claudicatio intermittens, stenosi arteriosa di un arto, ematoma, arteriosclerosi
Non nota:	Shock emorragico, ipotensione, trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, dispnea da sforzo, epistassi, tosse, disfonia
Non comune:	Edema polmonare, versamento pleurico, malattia polmonare interstiziale, dolore pleuritico, pleurite, dolore faringolaringeo, irritazione della gola
Non nota:	Ipertensione polmonare, respiro sibilante, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune:	Pancreatite, fastidio addominale, distensione addominale, disgeusia, flatulenza
Non comune:	Emorragia gastrointestinale, melena, ulcerazione della bocca, reflusso gastroesofageo, stomatite, dolore esofageo, bocca secca, gastrite, ipersensibilità dei denti
Non nota:	Perforazione di ulcera gastrointestinale, emorragia retroperitoneale, ematemesi, ulcera gastrica, esofagite ulcerativa, subileo, enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, emorragia rettale, gengivite
Patologie epatobiliari
Molto comune:	Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune:	Funzione epatica anormale
Non comune:	Epatotossicità, epatite tossica, itterizia
Non nota:	Colestasi, epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Sudorazioni notturne, eczema, orticaria, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme)
Non comune:	Eruzione esfoliativa, eruzione da farmaci, dolore cutaneo, ecchimosi, tumefazione del viso
Non nota:	Eritema multiforme, eritema nodoso, ulcera cutanea, eritrodisestesia palmoplantare, petecchie, fotosensibilità, vescicole, cisti cutanea, iperplasia sebacea, atrofia cutanea, alterazione del colore della pelle, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, ipertrofia cutanea, ipercheratosi, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolore toracico muscolo-scheletrico, dolore muscoloscheletrico, dolore dorsale, dolore al fianco, dolore al collo, debolezza muscolare
Non comune:	Rigidità muscoloscheletrica, tumefazione articolare
Non nota:	Artrite
Patologie renali e urinarie
Comune:	Pollachiuria
Non comune:	Disuria, urgenza della minzione, nicturia
Non nota:	Insufficienza renale, ematuria, incontinenza urinaria, cromaturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Dolore mammario, ginecomastia, disfunzione erettile
Non nota:	Indurimento mammario, menorragia, tumefazione del capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), dolore, piressia, fastidio al torace, malessere
Non comune:	Edema facciale, edema gravitazionale, malattia simil-influenzale, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo)
Non nota:	Edema localizzato
Esami diagnostici
Molto comune:	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, colesterolo totale aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Comune:	Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumetata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, creatinina fosfochinasi ematica aumentata, peso diminuito, peso aumentato, insulina ematica aumentata, globuline ridotte
Non comune:	Latticodeidrogenasi ematica aumentata, glucosio ematico diminuito, urea ematica aumentata
Non nota:	Troponina aumentata, bilirubina ematica non coniugata aumentata, insulina ematica diminuita, peptide C insulinico diminuito, ormone paratiroideo ematico aumentato

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici nei pazienti adulti sono presentate nella Tabella 5. Tabella 5 Esami di laboratorio anormali di grado 3-4*

	LMC-CPdi nuova diagnosi300 mg due volte al giorno	LMC-CP e LMC-APresistente o intollerante ad imatinib400 mg due volte al giorno
	n=279(%)	LMC-CP n=321(%)	LMC-AP n=137(%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
- Neutropenia	12	31	42
- Trombocitopenia	10	30	42
- Anemia	4	11	27
Parametri biochimici
- Creatinina elevata	0	1	<1
- Lipasi elevata	9	18	18
- SGOT (AST) elevata	1	3	2
- SGPT (ALT) elevata	4	4	4
- Ipofosfatemia	8	17	15
- Bilirubina elevata (totale)	4	7	9
- Glucosio elevato	7	12	6
- Colesterolo elevato (totale)	0	**	**
- Trigliceridi elevati	0	**	**

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. **Parametri non raccolti. Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Successivamente all’interruzione della terapia con nilotinib, nel contesto del periodo di TFR, i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico. In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib. In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica in trattamento con nilotinib e precedentemente trattati con imatinib (N=126), i sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione nel 42,1% contro il 14,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib. Descrizione di reazioni avverse selezionate Morte improvvisa Casi non comuni (0,1-1%) di morti improvvise sono stati segnalati in studi clinici con Tasigna e/o in programmi di uso compassionevole in pazienti con LMC in fase cronica o fase accelerata resistenti o intolleranti ad imatinib con una storia precedente di malattia cardiaca o significativi fattori di rischio cardiaco (vedere paragrafo 4.4). Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib. Frequenza molto comune: in pazienti pediatrici trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita. Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Popolazione pediatrica La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (n=69) è stata valutata in due studi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, con l’eccezione delle anomalie di laboratorio iperbilirubinemia (Grado 3/4: 13,0%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,4%, ALT di Grado 3/4: 8,7%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica Un’analisi intermedia (ad interim), in uno studio in una popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 33 mesi in ciascuna coorte (LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e resistente o intollerante), nel 12,1% dei pazienti, è stato documentato un ritardo della crescita (incrociando le due principali linee di percentili dal valore basale). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.