Riassunto del profilo di sicurezza I dati descritti di seguito riflettono l’esposizione a nilotinib in 279 pazienti adulti da uno studio randomizzato di fase III condotto in pazienti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in fase cronica trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno. Informazioni di sicurezza sono fornite anche da uno studio sull’interruzione del trattamento con Tasigna in pazienti con CML che sono stati trattati con nilotinib come terapia di prima linea. La durata mediana dell’esposizione è stata di 60,5 mesi (intervallo 0,1-70,8 mesi). Le più frequenti (≥10%) reazioni avverse non ematologiche sono state eruzione cutanea, prurito, cefalea, nausea, stanchezza, alopecia, mialgia e dolore addominale alto. La maggior parte di queste reazioni avverse è stata di gravità da lieve a moderata. Stipsi, cute secca, astenia, spasmi muscolari, diarrea, artralgia, dolore addominale, vomito ed edema periferico sono stati osservati meno comunemente (<10% e ≥5%), sono stati di gravità da lieve a moderata, gestibili e generalmente non hanno richiesto una riduzione della dose. Le tossicità ematologiche emerse con il trattamento comprendono mielosoppressione: trombocitopenia (18%), neutropenia (15%) ed anemia (8%). Le reazioni avverse biochimiche includono alanina aminotransferasi aumentata (24%), iperbilirubinemia (16%), aspartato aminotransferasi aumentata (12%), lipasi aumentata (11%), bilirubina ematica aumentata (10%), iperglicemia (4%), ipercolesterolemia (3%) e ipertrigliceridemia (<1%). Versamenti pleurici e pericardici, indipendentemente dalla relazione di causalità, si sono verificati rispettivamente nel 2% e in <1% dei pazienti in trattamento con nilotinib 300 mg due volte al giorno. Emorragie gastrointestinali, indipendentemente dalla relazione di causalità, sono state segnalate nel 3% di questi pazienti. La variazione media rispetto al basale dell’intervallo QTcF allo steady state era di 6 msec. Nessun paziente ha avuto un QTcF assoluto >500 msec durante il trattamento con il farmaco in studio. Un aumento rispetto al basale del QTcF superiore a 60 msec è stato osservato in <1% dei pazienti durante il trattamento con il farmaco in studio. Non sono state osservate morti improvvise o episodi di torsione di punta (transitoria o sostenuta). Non è stata osservata riduzione rispetto al basale della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) media durante tutto il trattamento. Nessun paziente ha avuto una LVEF <45% durante il trattamento nè una riduzione assoluta della LVEF superiore al 15%. La sospensione della terapia dovuta a reazioni avverse al farmaco è stata osservata nel 10% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classe di frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Reazioni avverse più frequentemente segnalate negli studi clinici di Tasigna Le reazioni avverse non ematologiche (esclusi esami di laboratorio anormali) che sono segnalate in almeno il 5% dei pazienti adulti trattati con 300 mg di nilotinib due volte al giorno nello studio randomizzato di fase III, sono presentate nella Tabella 3.Tabella 3 Reazioni avverse non ematologiche (≥5% di tutti i pazienti)*

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA	Frequenza	Reazione avversa	Tutti i gradi	Grado3-4
			%	%
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea	16	2
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Nausea	14	<1
	Molto comune	Dolore addominale alto	10	1
	Comune	Stipsi	10	0
	Comune	Diarrea	9	<1
	Comune	Dolore addominale	6	0
	Comune	Vomito	6	0
	Comune	Dispepsia	5	0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Eruzione cutanea	33	<1
	Molto comune	Prurito	18	<1
	Molto comune	Alopecia	10	0
	Comune	Cute secca	10	0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Mialgia	10	<1
	Comune	Spasmi muscolari	9	0
	Comune	Artralgia	8	<1
	Comune	Dolore a un arto	5	<1
Patologie generali e condizionirelative alla sede di somministrazione	Molto comune	Stanchezza	12	0
	Comune	Astenia	9	<1
	Comune	Edema periferico	5	<1

*Le percentuali sono arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Tuttavia, le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate per identificare i termini con una frequenza di almeno il 5% e per classificare i termini secondo le categorie di frequenza. Le reazioni avverse che sono state segnalate nei pazienti adulti nello studio di fase III con Tasigna con una frequenza inferiore al 5% sono presentate nella Tabella 4. Per gli esami di laboratorio anormali, sono anche segnalati eventi molto comuni (≥1/10) non inclusi in Tabella 3. Queste reazioni avverse sono incluse sulla base della rilevanza clinica e classificate in ordine di gravità decrescente all’interno di ciascuna categoria utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 4 Reazioni avverse nei pazienti adulti nello studio di fase III con Tasigna (<5% di tutti i pazienti)

Infezioni ed infestazioni
Comune:	Follicolite, infezione delle vie respiratorie superiori (incluse faringite, nasofaringite, rinite)
Non nota:	Infezione da Herpes virus, candidiasi orale, ascesso sottocutaneo, ascesso anale, tinea pedis, riattivazione della epatite B
Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)
Comune:	Papilloma della cute
Non nota:	Papilloma orale, paraproteinemia
Patologie del sistema emolinfopoietico
Comune:	Leucopenia, eosinofilia, linfopenia
Non comune:	Pancitopenia
Non nota:	Neutropenia febbrile
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:	Ipersensibilità
Patologie endocrine
Non nota:	Iperparatiroidismo secondario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Ipofosfatemia (incluso fosforo ematico diminuitodiminuzione della fosfatemia)
Comune:	Diabete mellito, ipercolesterolemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, iperglicemia, diminuzione dell’appetito, ipocalcemia, ipokaliemia
Non comune:	Iperkaliemia, dislipidemia, gotta
Non nota:	Iperuricemia, ipoglicemia, disturbi dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Insonnia, depressione, ansia
Non nota:	Amnesia, disforia
Patologie del sistema nervoso
Comune:	Capogiri, ipoestesia, neuropatia periferica
Non comune:	Ictus ischemico, infarto cerebrale, emicrania, parestesia
Non nota:	Accidente cerebrovascolare, stenosi dell’arteria basilare, sincope, tremore, letargia, disestesia, sindrome delle gambe senza riposo, iperestesia
Patologie dell'occhio
Comune:	Prurito oculare, congiuntivite, occhio secco (inclusa xeroftalmia)
Non comune:	Edema della palpebra, fotopsia, emorragia congiuntivale, iperemia (sclerale, congiuntivale, oculare)
Non nota:	Edema periorbitale, blefarite, dolore oculare, corioretinopatia, congiuntivite allergica, malattia della superficie oculare, visione offuscata
Patologie dell'orecchio e del labirinto
Comune:	Vertigini
Patologie cardiache (segnalate nello studio di fase III nei bracci di trattamento a 300 mg due volte al giorno e/o 400 mg due volte al giorno)
Comune:	Angina pectoris, aritmia (incluso blocco atrio-ventricolare, tachicardia, fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari, bradicardia), QT dell’elettrocardiogramma prolungato, palpitazioni, infarto miocardico
Non comune:	Insufficienza cardiaca, cianosi
Non nota:	Frazione di eiezione ridotta, versamento pericardico, pericardite, disfunzione diastolica, blocco di branca sinistro
Patologie vascolari
Comune:	Ipertensione, rossore
Non comune:	Claudicatio intermittens, arteriopatia oclusiva periferica, arteriosclerosi
Non nota:	Ematoma, stenosi di arteria periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Dispnea, tosse
Non comune:	Versamento pleurico
Non nota:	Dispnea da sforzo, pleurite, epistassi, dolore orofaringeo
Patologie gastrointestinali
Comune:	Distensione addominale, fastidio addominale, disgeusia, flatulenza
Non comune:	Pancreatite, gastrite, ipersensibilità dei denti
Non nota:	Ulcera esofagea, ulcera gastrica, dolore esofageo, stomatite, bocca secca, enterocolite, emorroidi, ernia dello iato, emorragia rettale, gengivite
Patologie epatobiliari
Molto comune:	Iperbilirubinemia (inclusa bilirubina ematica aumentata)
Comune:	Funzione epatica anormale
Non comune:	Itterizia
Non nota:	Epatite tossica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune:	Eritema, iperidrosi, contusione, acne, dermatite (incluse allergica, esfoliativa e acneiforme), sudorazioni notturne, eczema
Non comune:	Eruzione da farmaci, dolore cutaneo
Non nota:	Eritema multiforme, orticaria, vescicole, cisti cutanea, iperplasia sebacea, tumefazione del viso, atrofia cutanea, ipertrofia cutanea, esfoliazione cutanea, iperpigmentazione cutanea, alterazione del colore della pelle, ipercheratosi, psoriasi
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune:	Dolore osseo, dolore dorsale, debolezza muscolare
Non comune:	Dolore muscolo-scheletrico, dolore al fianco
Patologie renali e urinarie
Non nota:	Disuria, pollachiuria, cromaturia
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Disfunzione erettile
Non nota:	Ginecomastia, indurimento mammario, menorragia, tumefazione del capezzolo
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune:	Piressia, dolore toracico (incluso dolore toracico non cardiaco), fastidio al torace
Non comune:	Dolore, brividi, sensazione di variazione della temperatura corporea (incluse sensazione di caldo, sensazione di freddo), malessere
Non nota:	Edema facciale, edema localizzato
Esami diagnostici
Molto comune:	Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, lipasi aumentata, lipoproteine del colesterolo (incluse quelle a bassa densità e ad alta densità) aumentate, colesterolo totale aumentato, trigliceridi ematici aumentati
Comune:	Emoglobina diminuita, amilasi ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, peso aumentato, insulina ematica aumentata, globuline ridotte
Non nota:	Ormone paratiroideo ematico aumentato, insulina ematica diminuita, peptide C insulinico diminuito, peso diminuito

Anomalie clinicamente rilevanti o gravi dei valori di laboratorio ematologici o biochimici nei pazienti adulti sono presentate nella Tabella 5. Tabella 5 Esami di laboratorio anormali di grado 3-4*

	n=279 (%)
Parametri ematologici
Mielosoppressione
- Neutropenia	12
- Trombocitopenia	10
- Anemia	4
Parametri biochimici
- Creatinina elevata	0
- Lipasi elevata	9
- SGOT (AST) elevata	1
- SGPT (ALT) elevata	4
- Ipofosfatemia	8
- Bilirubina elevata (totale)	4
- Glucosio elevato	7
- Colesterolo elevato (totale)	0
- Trigliceridi elevati	0

*Le percentuali con una precisione di un decimale sono utilizzate e arrotondate al numero intero per la presentazione in questa tabella. Interruzione del trattamento in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo in fase cronica che hanno raggiunto una risposta molecolare profonda stabile Successivamente all’interruzione della terapia con nilotinib, nel contesto del periodo di TFR, i pazienti possono presentare sintomi muscoloscheletrici più frequentemente rispetto alla fase precedente l’interruzione del trattamento, ad esempio mialgia, dolore a un arto, artralgia, dolore osseo, dolore spinale o dolore muscoloscheletrico. In uno studio clinico di fase II in pazienti adulti con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (N=190), sintomi muscoloscheletrici sono stati segnalati entro un anno dall’interruzione di Tasigna nel 24,7% contro il 16,3% nel precedente anno in trattamento con nilotinib. Descrizione di reazioni avverse selezionate Riattivazione della epatite B La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo 4.4). Esperienza post-marketing Le seguenti reazioni avverse derivano dall’esperienza post-marketing con Tasigna tramite segnalazioni spontanee, casi pubblicati, programmi di accesso allargato, e studi clinici diversi dagli studi registrativi internazionali. Poiché tali reazioni sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non note, non è sempre possibile stimarne in modo affidabile la frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione a nilotinib. Frequenza molto comune: in pazienti pediatrici trattati con nilotinib, è stato documentato un ritardo della crescita. Frequenza rara: Casi di sindrome da lisi tumorale sono stati segnalati in pazienti trattati con nilotinib. Popolazione pediatrica La sicurezza di nilotinib nei pazienti pediatrici (da 2 a <18 anni di età) con LMC con cromosoma Philadelphia positivo di nuova diagnosi in fase cronica (n=69) è stata valutata in due studi (vedere paragrafo 5.1). Nei pazienti pediatrici, la frequenza, tipologia, gravità delle reazioni avverse osservate sono state generalmente coerenti con quelle osservate negli adulti, con l’eccezione delle anomalie di laboratorio iperbilirubinemia (Grado 3/4: 13,0%) e aumento delle transaminasi (AST di Grado 3/4: 1,4%, ALT di Grado 3/4: 8,7%) che sono state segnalate con una frequenza più alta rispetto ai pazienti adulti. I livelli di bilirubina e delle transaminasi epatiche devono essere monitorati durante il trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Ritardo della crescita nella popolazione pediatrica Un’analisi intermedia (ad interim), in uno studio in una popolazione pediatrica con LMC, con un’esposizione mediana di 33 mesi in ciascuna coorte (LMC Ph+ di nuova diagnosi in fase cronica e resistente o intollerante), nel 12,1% dei pazienti, è stato documentato un ritardo della crescita (incrociando le due principali linee di percentili dal valore basale). Nei pazienti pediatrici sottoposti a trattamento con nilotinib, si raccomanda uno stretto monitoraggio della crescita (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.