Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di Stivarga si basa sui dati ottenuti da oltre 4.800 pazienti trattati in studi clinici, comprensivi dei dati di fase III, controllati verso placebo, relativi a 636 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto (Metastatic Colorectal Cancer, CRC), a 132 pazienti con tumori stromali gastrointestinali (GIST) e a 374 pazienti con epatocarcinoma (HCC). Il profilo di sicurezza di regorafenib in questi studi è coerente con i risultati di sicurezza di uno studio di fase III B condotto su 2.872 pazienti con tumore metastatico del colon-retto in progressione dopo trattamento con terapie standard. Le reazioni avverse al farmaco più gravi nei pazienti trattati con Stivarga sono danno epatico severo, emorragia, perforazione gastrointestinale e infezione. Le reazioni avverse al farmaco osservate con maggiore frequenza (≥ 30%) nei pazienti trattati con Stivarga sono dolore, reazione cutanea mano-piede, astenia/affaticamento, diarrea, riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ipertensione e infezione. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse da farmaco segnalate negli studi clinici in pazienti trattati con Stivarga sono riportate nella Tabella 3. Esse sono classificate in base alla classificazione per sistemi ed organi e viene utilizzato il termine MedDRA più adatto per descrivere una determinata reazione, i suoi sinonimi e le patologie correlate. Le reazioni avverse al farmaco sono raggruppate in base alla frequenza. Le frequenze sono definite secondo le convenzioni seguenti: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità. Tabella 3: Reazioni avverse da farmaco (adverse drug reactions - ADRs) riportate negli studi clinici nei pazienti trattati con Stivarga

Classificazione per sistemi e organi (MedDRA)	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni	Infezione*
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)				Cheratoacantoma/ carcinoma cutaneo a cellule squamose
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia, Anemia	Leucopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazione di ipersensibilità
Patologie endocrine		Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito e dell’assunzione di cibo	Ipopotassiemia, Ipofosfatemia, Ipocalcemia, Iponatriemia, Ipomagnesiemia, Iperuricemia, Disidratazione
Patologie del sistema nervoso		Cefalea, Tremore, Neuropatia periferica		Sindrome da Encefalopatia, Posteriore Reversibile (SEPR)
Patologie cardiache			Infarto miocardico, Ischemia miocardica
Patologie vascolari	Emorragia*, Ipertensione		Crisi ipertensiva		Aneurismi e dissezioni arteriose
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Disfonia
Patologie gastrointestinali	Diarrea, Stomatite, Vomito, Nausea	Disturbi del gusto, Secchezza della bocca, Reflusso gastroesofageo, Gastroenterite	Perforazione gastrointestinale*, Fistola gastrointestinale, Pancreatite
Patologie epatobiliari	Iperbilirubinemia, Aumento delle transaminasi		Danno epatico severo*#
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Reazione cutanea mano-piede**, Eruzione cutanea	Alopecia, Cute secca, Eruzione cutanea esfoliativa	Disturbi ungueali, Eritema multiforme	Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie		Proteinuria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia/ Affaticamento, Dolore, Febbre, Infiammazione delle mucose
Esami diagnostici	Calo ponderale	Aumento dell’amilasi, Aumento della lipasi, INR anomalo

* sono stati segnalati casi fatali ** sindrome da eritrodisestesia palmoplantare nella terminologia MedDRA ^# in base ai criteri di danno epatico indotto da farmaci (drug-induced liver injury, DILI) del gruppo di lavoro internazionale DILI Descrizione di reazioni avverse selezionate Nella maggior parte dei casi di danno epatico severo, la disfunzione epatica è insorta entro i primi due mesi di terapia ed è stata caratterizzata da danno epatocellulare con aumento delle transaminasi >20 volte il LSN, seguito dall’aumento della bilirubina. Negli studi clinici, una maggior incidenza di danno epatico severo con esito fatale è stata osservata nei pazienti giapponesi trattati con Stivarga (≈1.5%) rispetto ai pazienti non giapponesi (<0.1%). Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva di emorragia è stata pari al 18,2% nei pazienti trattati con Stivarga e al 9,5% nei pazienti che hanno ricevuto placebo. La maggior parte degli eventi emorragici nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 15,2%), soprattutto epistassi (6,1%). L’esito fatale nei pazienti trattati con Stivarga è stato non comune (0,7%) ed ha incluso eventi cerebrali, respiratori, gastrointestinali e genitourinari. Negli studi di fase III controllati verso placebo, le infezioni sono state osservate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con Stivarga rispetto ai pazienti a cui è stato somministrato il placebo (qualsiasi grado: 31,6% vs. 17,2%). La maggior parte delle infezioni osservate nei pazienti trattati con Stivarga è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 23,0%) e includevano infezioni delle vie urinarie (5,7%), rinofaringite (4,0%), micosi mucocutanee e sistemiche (3,3%) e polmoniti (2,6%). Esiti fatali associati ad infezioni sono stati osservati più frequentemente nei pazienti trattati con Stivarga (1,0%) rispetto ai pazienti che ricevevano placebo (0,3%) e si è trattato principalmente di eventi respiratori. Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga in confronto ai pazienti che hanno ricevuto il placebo (tutti i gradi: 51,4% vs 6,5% per CRC, 66,7% vs 15,2% per GIST e 51,6% vs 7,3% per HCC). La maggior parte dei casi di reazione cutanea mano-piede nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 34,3% per CRC, 44,7% per GIST e 39,3% per HCC). L’incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 17,1% (CRC), del 22,0% (GIST) e del 12,3% (HCC). L’incidenza complessiva della reazione cutanea mano-piede (74,8% per CRC, 88,2% per GIST e 67,1% per HCC) è stata più alta nei pazienti asiatici trattati con Stivarga rispetto ai pazienti delle altre etnie. Nei pazienti asiatici l’incidenza della reazione cutanea mano-piede di grado 3 è stata del 20,5% (per CRC), del 23,5% (per GIST) e del 13,5 (per HCC) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva dell’ipertensione è stata più alta nei pazienti trattati con Stivarga rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo (29,6% vs 7,5% per CRC, 60,6% vs 25,8% per GIST e 31,0% vs 6,2% per HCC). La maggior parte dei casi d‘ipertensione nei pazienti trattati con Stivarga si è manifestata nel primo ciclo di trattamento ed è stata di entità da lieve a moderata (grado 1 e 2: 20,9% per CRC, 31,8% per GIST e 15,8% per HCC). L’incidenza di ipertensione di grado 3 è stata del 8,7% (CRC), del 28,0% (GIST) e del 15,2% (HCC). Un caso di ipertensione di grado 4 è stato segnalato nello studio GIST. Negli studi di fase III controllati verso placebo, l’incidenza complessiva di proteinuria correlata al trattamento è stata del 9,1% nei pazienti trattati con Stivarga, rispetto al 1,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Di questi eventi, il 35,6% nel braccio con Stivarga ed il 54,5% nel braccio con placebo sono stati riportati come ”non guariti/non risolti”. Complessivamente in tutti gli studi clinici, gli eventi costituiti da disturbi cardiaci (di qualsiasi grado) sono stati segnalati più frequentemente (13,7% vs. 6,5%) nei pazienti trattati con Stivarga di età pari o superiore a 75 anni (N=410) in confronto ai pazienti trattati con Stivarga di età inferiore a 75 anni (N=4108). Alterazioni dei test di laboratorio Le alterazioni dei test di laboratorio correlate al trattamento, osservate negli studi di fase III controllati con placebo, sono riportate nella Tabella 4 e nella Tabella 4a (vedere anche paragrafo 4.4). Tabella 4: Alterazioni dei test di laboratorio correlate al trattamento, osservate nello studio di fase III controllato verso placebo in pazienti affetti da CRC metastatico (CORRECT), GIST (GRID) e epatocarcinoma (RESORCE)

	mCRC (CORRECT)				GIST (GRID)				HCC (RESORCE)
Parametro di laboratorio (in% di campioni analizzati)	Stivarga più BSC (n= 500)	Placebo più BSC (n=253)	Stivarga più BSC (n= 500)	Placebo più BSC (n=253)	Stivarga più BSC (n= 132)	Placebo più BSC (n= 66)	Stivarga più BSC (n=132)	Placebo più BSC (n= 66)	Stivarga più BSC (n= 374)	Placebo più BSC (n=193)	Stivarga più BSC (n= 374)	Placebo più BSC (n=193)
	Grade a				Grade b				Grade b
	All Grades%		Grade 3/4%		All Grades%		Grade 3/4%		All Grades%		Grade 3/4%
Patologie del Sistema emolinfopoietico
Riduzione dell’emoglobina	78,5	66,3	5,3	2,8	75,0	72,7	3,0	1,5	72,5	71,3	6,0	4,8
Trombocitopenia	40,5	16,8	2,8	0,4	12,9	1,5	0,8	1,5	63,1	50,0	5,4	0
Neutropenia	2,8	0	0,6	0	15,9	12,1	3,1	3,0	13,6	14,9	3,0	1,0
Linfopenia	54,1	34,8	9,3	4,0	29,9	24,2	7,6	3,0	67,8	58,5	17,4	11,7
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipocalcemia	59,3	18,3	1,2	1,2	16,7	4,5	1,5	0	23,4	10,1	0,3	0
Ipopotassiemia	25,7	8,3	4,3	0,4	20,5	3,0	3,0	0	30,7	9,0	4,3	2,1
Ipofosfatemia	57,4	11,1	31,1	3,6	54,5	3,1	21,2	1,5	70,4	31,4	33,9	6,9
Patologie epatobiliari
Iperbilirubinemia	44,6	17,1	12,2	8,4	33,3	12,1	3,8	1,5	78,2	54,5	15,9	15,7
Aumento AST	65,0	45,6	5,9	5,2	58,3	47,0	3,8	3,0	92,7	84,3	17,8	19,9
Aumento ALT	45,2	29,8	5,5	3,2	39,4	39,4	4,6	1,5	70,4	58,6	6,2	4,7
Patologie renali e urinarie
Proteinuria	83,6	61,0	1,8	0,8	59,2	52,5	3,1	3,4	51,0	36,5	16,7	3,1
Esami diagnostici
Aumento dell’INR*	23,7	16,6	4,2	1,6	9,3	12,5	1,6	4,7	44,4	35,4	0,7	2,1
Aumento della Lipasi	46,0	18,7	11,4	4,4	14,4	4,6	0,8	0	40,5	27,0	14,2	8,7
Aumento dell’Amilasi	25,5	16,7	2,6	2,4	-	-	-	-	23,0	19,0	2,8	2,7

^a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0 ^b Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0 * International normalized ratio BSC = Migliore terapia di supporto (Best Supportive Care) Rispetto allo studio a livello globale di fase III sul CRC (CORRECT), nel quale sono stati arruolati prevalentemente pazienti caucasici (≈80%), l’aumento degli enzimi epatici è stato osservato con una maggiore incidenza nei pazienti trattati con Stivarga nello studio asiatico di fase III sul CRC (CONCUR), nel quale sono stati arruolati prevalentemente pazienti provenienti dall’Asia orientale (> 90%). Tabella 4a: Alterazioni dei test sugli enzimi epatici correlate al trattamento, osservate nello studio di fase III controllato verso placebo in pazienti asiatici affetti da CRC metastatico (CONCUR)

Parametro di laboratorio (in% di campioni analizzati)	Stivarga più BSC§ (N=136)			Placebo più BSC§ (N=68)
	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*	Qualsiasi grado*	Grado 3*	Grado 4*
Aumento della bilirubina	66,7	7,4	4,4	32,8	4,5	0,0
Aumento dell’AST	69,6	10,4	0,7	47,8	3,0	0,0
Aumento dell’ALT	54,1	8,9	0,0	29,9	1,5	0,0

^§ Migliore terapia di supporto (Best Supportive Care) * Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versione 4.0 Negli studi di fase III controllati verso placebo, le analisi relative all'ormone stimolante la tiroide (TSH) hanno evidenziato valori post-basale >LSN nel 34,6% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 17,2% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Valori TSH post-basale >4 volte il LSN sono stati segnalati nel 6,5% dei pazienti trattati con Stivarga e nello 1,3% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Una concentrazione di triiodotironina libera (FT3) post-basale inferiore al limite inferiore della norma (<LIN) è stata osservata nel 29,2% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 20,4% dei pazienti che hanno ricevuto un placebo. Una concentrazione di tiroxina libera (FT4) post-basale <LIN è stata osservata nell’8,1% dei pazienti trattati con Stivarga e nel 5,6% dei pazienti che hanno ricevuto il placebo. Complessivamente circa il 4,6% dei pazienti trattati con Stivarga ha sviluppato ipotiroidismo che ha richiesto trattamento ormonale sostitutivo. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite Agenzia Italiana del Farmaco Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.