Riassunto del profilo di sicurezza La tossicità primaria di asparaginasi deriva dalle reazioni immunologiche causate dall’esposizione alla proteina batterica. Le reazioni di ipersensibilità vanno da vampate transitorie o eruzione cutanea e orticaria a broncospasmo, angioedema e anafilassi. Inoltre il trattamento con asparaginasi può provocare disturbi nei sistemi organici che manifestano un elevato livello di sintesi proteica. Una ridotta sintesi proteica può provocare prevalentemente compromissione epatica, pancreatite acuta, riduzione della produzione di insulina con iperglicemia, riduzione della produzione di fattori della coagulazione (in particolare fibrinogeno e antitrombina III), con conseguenti disturbi della coagulazione (trombosi, emorragia) e riduzione della produzione di liproproteine, che provoca ipertrigliceridemia. Gli effetti indesiderati più gravi di Spectrila comprendono reazioni di ipersensibilità severe, quali shock anafilattico (raro), eventi tromboembolici (comune), pancreatite acuta (comune) ed epatotossicità severa, ad es. ittero, necrosi epatica, insufficienza epatica (raro). Gli effetti indesiderati di Spectrila più frequentemente osservati (molto comuni) comprendono reazioni di ipersensibilità, iperglicemia, ipoalbuminemia, nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, edema, affaticamento e alterazione dei parametri di laboratorio (ad es. transaminasi, bilirubina, lipidemia, parametri della coagulazione). Dal momento che Spectrila è di solito utilizzato nella terapia di associazione con altri agenti antineoplastici, è spesso difficile separare i suoi effetti indesiderati da quelli degli altri medicinali. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse seguenti, elencate nella tabella 1, sono state raccolte da studi clinici condotti con Spectrila in 125 bambini con ALL di nuova diagnosi, nonché dall’esperienza post-marketing con altri preparati di asparaginasi prodotti da E. coli in bambini e adulti. Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, indicando per prime le più frequenti. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze in questa tabella sono definite con la convenzione seguente: • molto comune (≥ 1/10); • comune (≥ 1/100, < 1/10); • non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); • raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); • molto raro (< 1/10.000); • non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza e reazioni avverse
Infezioni ed infestazioni	Non nota
	Infezioni
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune
	Coagulazione intravascolare disseminata (DIC), anemia, leucopenia, trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario	Molto comune
	Ipersensibilità, inclusi vampate, eruzione cutanea, ipotensione, edema/angioedema, orticaria, dispnea
	Comune
	Ipersensibilità, incluso broncospasmo
	Raro
	Shock anafilattico
Patologie endocrine	Molto raro
	Ipotiroidismo secondario, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune
	Iperglicemia, ipoalbuminemia
	Comune
	Ipoglicemia, diminuzione dell’appetito, calo ponderale
	Non comune
	Iperuricemia, iperammoniemia
	Raro
	Chetoacidosi diabetica
Disturbi psichiatrici	Comune
	Depressione, allucinazioni, confusione
Patologie del sistema nervoso	Comune
	Segni e sintomi neurologici comprendenti agitazione, capogiri e sonnolenza
	Non comune
	Cefalea
	Raro
	Ictus ischemico, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), convulsioni, alterazioni della coscienza, incluso coma
	Molto raro
	Tremore
Patologie vascolari	Comune
	Trombosi, in particolare trombosi del seno cavernoso o trombosi venosa profonda, emorragia
Patologie gastrointestinali	Molto comune
	Diarrea, nausea, vomito, dolore addominale
	Comune
	Pancreatite acuta
	Raro
	Pancreatite emorragica, pancreatite necrotizzante, parotite
	Molto raro
	Pancreatite con esito fatale, pseudocisti pancreatica
Patologie epatobiliari	Raro
	Insufficienza epatica con esito potenzialmente fatale, necrosi epatica, colestasi, ittero
	Non nota
	Steatosi epatica
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune
	Edema, affaticamento
	Comune
	Dolore (dolore dorsale, dolore articolare)
Esami diagnostici	Molto comune
	Aumento di: transaminasi, bilirubinemia, fosfatasi alcalina ematica, colesterolemia, trigliceridemia, lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), attività della lipoproteina lipasi, urea ematica, ammoniaca, lattato deidrogenasi (LDH) ematica Riduzione di: antitrombina III, fibrinogeno ematico, colesterolemia, lipoproteine a bassa densità (LDL), proteine totali
	Comune
	Aumento di: amilasi, lipasi Anomalie dell’elettroencefalogramma (EEG) (riduzione dell’attività delle onde alfa, aumento dell’attività delle onde teta e delta)

Descrizione di reazioni avverse selezionate Disturbi del sistema immunitario Spectrila può indurre anticorpi di diversi classi di immunoglobuline (IgG, IgM, IgE). Questi anticorpi possono provocare reazioni allergiche cliniche, inattivare l’attività enzimatica o accelerare l’eliminazione di asparaginasi. Le reazioni allergiche possono manifestarsi con vampate, eruzione cutanea, dolore (dolore articolare, dolore dorsale e dolore addominale), ipotensione, edema/angioedema, orticaria, dispnea, broncospasmo fino a shock anafilattico. La probabilità di comparsa di reazioni allergiche aumenta con il numero di dosi somministrate; tuttavia, in casi molto rari, le reazioni possono verificarsi con la prima dose di asparaginasi. La maggior parte delle reazioni di ipersensibilità ad asparaginasi si osserva durante le fasi di trattamento successive (trattamento di re-induzione, intensificazione ritardata).In uno studio clinico condotto in bambini di età compresa tra 1 e 18 anni con ALL di nuova diagnosi (studio MC-ASP.5/ALL), sono state osservate le seguenti frequenze di eventi allergici (tabella 2). Tabella 2: Frequenza di pazienti con reazioni allergiche (MC-ASP.5/ALL; gruppo per l’analisi di sicurezza)

Gruppo di trattamento	Spectrila	Asparaginasi di riferimento
Numero di pazienti	97	101
Reazioni allergiche entro 12 ore dall’infusione di asparaginasi, durante il trattamento di induzione	2 (2,1%)	5 (5,0%)
Qualsiasi evento allergico* entro 24 ore dall’infusione di asparaginasi, durante il trattamento di induzione	16 (16%)	24 (24%)
*Comprendente tutte le reazioni allergiche entro 12 ore dall'infusione di asparaginasi in tutti gli eventi avversi con termini Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) sincope (svenimento), ipotensione, eruzione cutanea, vampate, prurito, dispnea, reazione nella sede di iniezione o ostruzione delle vie respiratorie entro 24 ore dall'infusione di asparaginasi

Non sono state osservate reazioni allergiche in alcuno dei 12 bambini di età < 1 anno durante il trattamento con Spectrila (studio MC-ASP.6/INF). In caso di comparsa di sintomi allergici, la somministrazione di Spectrila deve essere interrotta immediatamente (vedere paragrafo 4.4). Immunogenicità Nello studio condotto in bambini/adolescenti di età compresa tra 1 e 18 anni con ALL di nuova diagnosi (studio MC-ASP.5/ALL), fino al giorno 33 del trattamento di induzione 10 pazienti nel gruppo Spectrila (10,3%) e 9 nel gruppo di riferimento (8,9%) sono risultati positivi agli anticorpi anti-asparaginasi in almeno un tempo di rilevazione. Una percentuale di pazienti paragonabile in entrambi i gruppi ha sviluppato anticorpi anti-asparaginasi prima dell’inizio della fase di trattamento post-induzione (Spectrila 54,6% vs E. coli-asparaginasi di riferimento 52,5%). La maggior parte degli anticorpi anti-asparaginasi si è sviluppata nel tempo intercorso fra l’ultima infusione di asparaginasi al giorno 33 e l’inizio del trattamento post-induzione al giorno 79. Nessun anticorpo anti-asparaginasi è stato rilevato in alcuno dei 12 bambini di età < 1 anno durante il trattamento con Spectrila (studio MC-ASP.6/INF). Ipotiroidismo Vi sono state segnalazioni di ipotiroidismo secondario transitorio, probabilmente causato da una riduzione dei livelli sierici di globulina legante la tiroxina dovuta all’inibizione della sintesi proteica indotta da asparaginasi. Ipoalbuminemia In conseguenza dell’alterazione della sintesi proteica, la riduzione dei livelli sierici di proteine (soprattutto albumina) si verifica con frequenza molto comune nei pazienti trattati con asparaginasi (vedere paragrafo 4.4). In conseguenza dell’ipoalbuminemia, può verificarsi edema. Dislipidemia Alterazioni da lievi a moderate dei valori di lipidemia (ad es. aumento o riduzione del colesterolo, aumento dei trigliceridi, aumento della frazione VLDL e riduzione dell’LDL, aumento dell’attività della lipoproteina lipasi) si osservano con frequenza molto comune nei pazienti trattati con asparaginasi; nella maggior parte dei casi tali alterazioni si presentano senza sintomi clinici. La somministrazione concomitante di glucocorticoidi può essere una concausa. Tuttavia, in rari casi è stata segnalata ipertrigliceridemia severa (trigliceridi > 1.000 mg/dl), che aumenta il rischio di sviluppo di pancreatite acuta. L’iperlipidemia associata ad asparaginasi deve essere trattata a seconda della severità e dei sintomi clinici. Iperammoniemia Iperammoniemia è stata segnalata con frequenza non comune nei pazienti trattati con protocolli terapeutici contenenti asparaginasi, in particolare nei pazienti che presentavano in aggiunta compromissione epatica. In casi molto rari, è stata riferita iperammoniemia severa, che può indurre disturbi neurologici, quali crisi convulsive e coma. Iperglicemia e ipoglicemia Alterazioni della funzione pancreatica endocrina si osservano con frequenza molto comune durante il trattamento con asparaginasi e si manifestano prevalentemente sotto forma di iperglicemia. Tali eventi sono in genere transitori. In rari casi è stata segnalata chetoacidosi diabetica. Ipoglicemia, per lo più senza sintomi clinici, è stata osservata con frequenza comune nei pazienti trattati con asparaginasi. Il meccanismo che provoca questa reazione non è noto. Patologie del sistema nervoso Le reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale osservate nei pazienti trattati con protocolli terapeutici contenenti asparaginasi comprendono alterazioni dell’EEG, crisi convulsive, capogiri, sonnolenza, coma e cefalea. Le cause di tali patologie del sistema nervoso non sono chiare. Potrebbe essere necessario escludere iperammoniemia e trombosi del seno venoso. In rari casi, durante la terapia con regimi contenenti asparaginasi è stata osservata la sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). Patologie gastrointestinali Nausea/vomito si osservano con frequenza molto comune nei pazienti sottoposti a regimi di trattamento contenenti asparaginasi, ma sono in genere lievi. Sono stati segnalati inoltre anoressia, perdita dell’appetito, crampi addominali, diarrea e calo ponderale. Pancreatite acuta si è sviluppata in meno del 10% dei pazienti. In casi rari, si verifica pancreatite emorragica o necrotizzante. Vi sono state segnalazioni isolate di esiti fatali. Alcuni casi di parotite indotta da asparaginasi sono stati riferiti in letteratura. Popolazione pediatrica I dati sulla sicurezza di Spectrila nei bambini di età < 1 anno sono limitati. Adulti e altre popolazioni speciali Dal punto di vista qualitativo, le stesse reazioni avverse al farmaco indotte da asparaginasi si osservano negli adulti e nei bambini; è tuttavia noto che alcuni di questi effetti indesiderati (ad es. eventi tromboembolici) si verificano con frequenza più elevata nei pazienti adulti, rispetto alla popolazione pediatrica. A causa della maggiore frequenza di co-morbilità, quali compromissione epatica e/o renale, i pazienti di età > 55 anni di solito tollerano il trattamento con asparaginasi peggio dei pazienti pediatrici. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.