Ipercolesterolemia Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere il paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi è una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi è evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni di interazione per i medicinali interagenti sono riassunti nella tabella sottostante (ulteriori dettagli sono presenti nel testo, vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Medicinali interagenti	Raccomandazioni di prescrizione
Inibitori Potenti di CYP3A4:
Itraconazolo	Controindicate con simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodone
Cobicistat
Ciclosporina
Danazolo
Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare 10 mg al giorno di simvastatina
Acido fusidico	Non è raccomandato con simvastatina
Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/die)	Per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina
Amiodarone	Non superare 20 mg al giorno di simvastatina
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
Lomitapide	Nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non superare 40 mg / giorno di simvastatina
Succo di pompelmo	Evitare la somministrazione di succo di pompelmo durante l’assunzione di simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni con inibitori del CYP3A4 Simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attività inibitoria della HMG–CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento pari a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta–idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell’esposizione alla simvastatina acida. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata e così pure quella con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) è inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di un’altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). • Fluconazolo Sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina con fluconazolo (vedere il paragrafo 4.4). • Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l’uso di ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG–CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. • Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con simvastatina; pertanto l’uso con danazolo è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). • Gemfibrozil Gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante di gemfibrozil è controindicata. • Acido Fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere paragrafo 4.4). • Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico è stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio–antagonisti • Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell’esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell’inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. • Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem. • Amlodipina I pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte nell’esposizione al metabolita acido. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina. • Lomitapide Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dall’uso concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno in pazienti che ricevono trattamento concomitante con lomitapide. Inibitori moderati del CYP3A4 I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, in particolare con i dosaggi più alti di simvastatina, possono avere un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 La simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). • Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina (acido nicotinico) in grado di modificare il profilo lipidico (≥ 1 g/die). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha provocato nelle concentrazioni plasmatiche un lieve incremento dell’AUC di simvastatina e simvastatina acida e della C_max di simvastatina acida. • Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. • Colchicina Sono state riportate miopatia e rabdomiolisi nella somministrazione concomitante di simvastatina con le colchicine nei pazienti affetti da danno renale. È raccomandato un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono la combinazione. • Rifampicina Essendo la rifampicina un potente inibitore del CYP3A4, nei pazienti sottoposti a lunga terapia con rifampicina (es. trattamento della tuberculosi) si può verificare la perdita dell’efficacia della simvastatina. In uno studio di fparmacocinetica in volontari normali l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) di simvastatina è stata diminuita del 93% nell’assunzione concomitante con rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri farmaci La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non è pertanto attesa una azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. • Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari normali e l’altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20–40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) è aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg del principio attivo simvastatina. Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg del principio attivo simvastatina. Ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg del principio attivo simvastatina. Eccipiente con effetto noto: Lattosio monoidrato (nucleo e rivestimento della compressa) 72,03 mg per compressa rivestita con film. Lattosio monoidrato (nucleo e rivestimento della compressa) 144,06 mg per compressa rivestita con film. Lattosio monoidrato (nucleo della compressa) 281,72 mg per compressa rivestita con film. Polidestrosio (solo nel rivestimento) 3,84 mg per compressa rivestita (contenente non più di 4% di glucosio e non più di 2% di sorbitolo (E420)). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.