Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in associazione alla dieta, in caso di risposta inadeguata alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (quali attività fisica, riduzione del peso). Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH), in associazione alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (quali aferesi LDL) o nel caso in cui tali trattamenti non siano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Riduzione di mortalità e morbidità cardiovascolare in pazienti con una malattia cardiovascolare aterosclerotica manifesta o diabete mellito, con livelli del colesterolo normali o aumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio e ad altra terapia cardioprotettiva (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un’interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Non vi sono evidenze che il rischio di miopatia superi la somma dei singoli rischi di ciascun agente quando simvastatina è somministrata unitamente a fenofibrato. Non sono disponibili adeguati dati di farmacovigilanza e farmacocinetica per altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati a simvastatina in somministrazione concomitante con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Nella seguente tabella sono riassunte le raccomandazioni per la prescrizione di farmaci interagenti (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni farmacologiche associate a un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi

Agenti interagenti	Raccomandazioni per la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4 ad esempio: Itraconazolo, Ketoconazolo, Posaconazolo, Voriconazolo, Eritromicina, Claritromicina, Telitromicina, Inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), Boceprevir, Telaprevir, Nefazodone, Ciclosporina, Danazolo, Gemfibrozil	Controindicato con la simvastatina
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare i 10 mg di simvastatina al giorno
Acido fusidico	Non è raccomandato con simvastatina.
Niacina (acido nicotico) (≥ 1 g/die)	Per i pazienti asiatici, non è raccomandato con simvastatina
Amiodarone, Amlodipina, Verapamil, Diltiazem, Elbasvir, Grazoprevir	Non superare i 20 mg di simvastatina al giorno
Lomitapide	Per i pazienti con HoFH, non superare la dose di 40 mg di simvastatina al giorno
Succo di pompelmo	Evitare il succo di pompelmo quando si assume la simvastatina

Effetti di altri prodotti medicinali sulla simvastatina Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi, aumentando la concentrazione dell’attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un’esposizione 10 volte superiore, alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha aumentato di 11 volte l’esposizione della simvastatina acida. Pertanto, l’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, così come gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con un forte inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento (e una statina alternativa deve essere considerata). Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo Sono stati riferiti rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazalo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina, con simvastatina; pertanto l’uso di ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC di simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazol Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di danazol con simvastatina; quindi l’uso di danazolo è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata. Amiodarone Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato da una somministrazione concomitante di amiodarone, in particolare con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti trattati con una terapia concomitante con amiodarone. Calcioantagonisti Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di simvastatina con verapamil ha dato luogo a un incremento nell’esposizione alla simvastatina acida pari a 2,3 volte presumibilmente causato, in parte, dall’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell’esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell’inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem.. Amlodipina I pazienti in trattamento concomitante con simvastatina presentano un aumento del rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte nell’esposizione al metabolita acido. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina. Lomitapide Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide e simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, nei pazienti con HoFH, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg al giorno in pazienti trattati con una terapia concomitante di lomitapide. Inibitori moderati del CYP3A4 I pazienti che assumono altri medicinali noti per avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 ed usati in concomitanza con simvastatina, in particolare con i dosaggi più alti, possono avere un aumentato rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 La simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Inibitori della Proteina Breast Cancer Resistant (BCRP) La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori di BCRP, inclusi i prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir, può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla simvastatina in somministrazione concomitante con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante di una dose singola di acido nicotinico a rilascio prolungato 2 g con simvastatina 20 mg ha causato un modesto aumento nell’AUC di simvastatina e simvastatina acida e nel C_max di simvastatina acida nelle concentrazioni plasmatiche. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentata dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamica o farmacocinetica, o entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantità (più di un litro al giorno) di succo di pompelmo ha aumentato di 7 volte l’esposizione alla simvastatina acida. Anche l’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo a un aumento di 1,9 volte. L’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. Colchicina Sono stati riferiti casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina in pazienti con compromissione renale. Si consiglia l’attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa associazione. Rifampicina Poiché rifampicina è un potente induttore di CYP3A4, i pazienti che iniziano una terapia a lungo termine con rifampicina (ad es. trattamento della tubercolosi) possono manifestare una perdita di efficacia di simvastatina. In uno studio di farmacocinetica in volontari sani, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida è stata ridotta del 93% dalla somministrazione concomitante di rifampicina. Effetto della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali La simvastatina non inibisce il citocromo P450 3A4. Pertanto è improbabile che la simvastatina influisca sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina alla dose di 20-40 mg al giorno ha potenziato in modo modesto gli effetti di anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, misurato in International Normalized Ratio (INR), è aumentato da un valore basale di 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nello studio sui volontari sani e nello studio sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di rialzo dell’INR. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la somministrazione di simvastatina e abbastanza di frequente nelle prime fasi della terapia, onde garantire che non si verifichi una variazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato o interrotto, si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg e 40 mg di simvastatina. Eccipiente(i) con effetto noto Lattosio Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.