SIMVASTATINA KRKA 28CPR RIV 20 -Avvertenze e precauzioni

Miopatia/rabdomiolisi La simvastatina, come altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilità o debolezza muscolari associati a innalzamenti della creatinina chinasi (CK) eccedenti più di 10 volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia a volte assume la forma di rabdomiolisi, associata o meno a insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e sono stati riferiti rarissimi casi letali. Il rischio di miopatia aumenta in presenza di livelli elevati di attività inibitoria della HMG-CoA-reduttasi nel plasma. Come con altri inibitori della HMG-CoA-reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato al dosaggio. In una banca dati di studi clinici, che annovera 41.413 pazienti trattati con simvastatina e 24.747 (il 60% circa) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l’incidenza di miopatia è stata all’incirca dello 0,03%, 0,08% e 0,61% alla dose di 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale pazienti con anamnesi di infarto miocardico sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio 6,7 anni), l’incidenza di miopatia è stata di circa 1,0% rispetto allo 0,02% nei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la metà di questi casi di miopatia si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L’incidenza di miopatia durante ciascun anno successivo di trattamento è stata di circa 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia è più elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il CâE.“LDL.. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi più basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali è necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose più bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un più basso potenziale di interazioni farmacoâE.“farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico in cui i pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l’incidenza di miopatia era circa 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7367) rispetto a 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5468). Nonostante in questo studio clinico l’unica popolazione asiatica valutata è stata quella cinese, deve essere usata cautela nel prescrivere simvastatina ai pazienti asiatici e deve essere impiegata la dose più bassa necessaria. Ridotta funzione delle proteine di trasporto La ridotta funzionalità delle proteine di trasporto OATP epatiche può aumentare l’esposizione sistemica di simvastatina acida e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalità può verificarsi come il risultato di un’inibizione attraverso l’interazione di farmaci (ad esempio, ciclosporina) o nei pazienti che sono portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T> C. I pazienti portatori del gene SLCO1B1 allele (c.521T> C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno una maggiore esposizione sistemica di simvastatina acida e aumento del rischio di miopatia. Il rischio di miopatia relativa ad alte dosi (80 mg) di simvastatina è di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, portatori dell’allele omozigote C (chiamati anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti C allele (CT) è di 1,5%. Il corrispondente rischio è di 0,3% in pazienti con il genotipo più comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Se possibile, la genotipizzazione per la presenza dell’allele C deve essere considerata come parte della valutazione del rischio-beneficio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina per i singoli pazienti ed evitare dosi elevate in quelli che possiedono il genotipo CC. Tuttavia, l’assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa ancora manifestarsi miopatia. Determinazione della creatinina chinasi La creatinina chinasi (CK) non deve essere misurata dopo un’intensa attività fisica o in presenza di una possibile causa alternativa di incremento della CK per la conseguente difficile interpretazione dei dati. Se i livelli basali della CK risultano significativamente elevati ( 5 x ULN), è necessario misurarli nuovamente 5-7 giorni più tardi per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o a cui è stato aumentato il dosaggio di simvastatina, devono essere avvisati del rischio di miopatia e invitati a segnalare immediatamente eventuali dolori, dolorabilità o debolezza muscolare senza causa apparente. Si deve procedere con una certa cautela nei pazienti che presentano fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per determinare un valore basale di riferimento, è necessario misurare il valore della CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti circostanze: - Paziente anziano (età ≥ 65 anni) - Sesso femminile - Compromissione renale - Ipotiroidismo non controllato - Storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari - Storia precedente di tossicità muscolare da statina o fibrato - Abuso di alcool. In queste situazioni si devono valutare i rischi del trattamento alla luce dei possibili benefici ed è raccomandato un monitoraggio clinico. Nei pazienti con precedenti episodi di disturbi muscolari in corso di terapia con un fibrato o una statina, il trattamento con un altro membro della stessa classe di farmaci deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali della CK sono significativamente elevati al basale ( 5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Se un paziente manifesta dolori, debolezza o crampi muscolari durante il trattamento con una statina, è necessario misurare i livelli di CK. Se si rilevano livelli significativamente elevati ( 5 x ULN) in assenza di attività fisica intensa, il trattamento deve essere interrotto. Si può prendere in considerazione l’interruzione del trattamento in caso di gravi sintomi muscolari che causino fastidio quotidiano, anche se i valori di CK sono < 5 x ULN. Se si sospetta miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Ci sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. IMNM è clinicamente caratterizzata da persistente debolezza muscolare prossimale ed elevata creatin-chinasi sierica, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento con statine (vedere paragrafo 4.8). Se la sintomatologia regredisce e i livelli di CK tornano alla normalità, si può prendere in considerazione la reintroduzione della statina, o di una statina alternativa, al più basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. Nei pazienti titolati alla dose di 80 mg è stata osservata un’elevata percentuale di miopatia (vedere paragrafo 5.1). Si raccomandano misurazioni periodiche della CK poiché possono risultare utili nell’identificazione dei casi subclinici di miopatia. Tuttavia, non è certo che questo monitoraggio prevenga la miopatia. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di importanti interventi chirurgici non urgenti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica di rilievo. Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con farmaci (vedere anche paragrafo 4.5) Il rischio di miopatia e rabdomiolisi risulta significativamente aumentato dall’uso concomitante della simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4 (come itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir, nefazodone, medicinali che contengono cobicistat), nonché con gemfibrozil, ciclosporina e danazol. L’uso di questi medicinali è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato anche dall’uso concomitante di amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o con certe dosi di simvastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico con le statine (vedere paragrafo 4.5). Per i pazienti con HoFH, il rischio può aumentare con l’uso concomitante di lomitapide e simvastatina. Di conseguenza, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l’uso concomitante della simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell’HIV (ad es. nelfinavir, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone, e medicinali che contengono cobicistat è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Se la terapia con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non può essere evitata, il trattamento con la simvastatina deve essere interrotto (e l’uso di statine alternative deve essere considerato) durante la terapia. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). L’uso concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitato. L’uso di simvastatina e gemfibrozil è controindicato (vedere paragrafo 4.3). A causa dell’aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia con simvastatina e altri fibrati, eccetto il fenofibrato (vedere i paragrafi 4.2 e 4.5). Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. Simvastatina Krka non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui si ritiene indispensabile l’uso sistemico di acido fusidico, il trattamento con statina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) nei pazienti trattati con la combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente un medico se avverte sintomi di debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con statine può essere reintrodotta sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, quando è necessario un uso sistemico prolungato di acido fusidico, ad esempio, per il trattamento di infezioni gravi, la necessità di co-somministrazione di Simvastatina Krka ed acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. L’uso combinato di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg al giorno con amiodarone, amlodipina, verapamil o diltiazem deve essere evitato. Nei pazienti con HoFH, l’uso combinato di simvastatina a dosi maggiori di 40 mg/die e lomitapide deve essere evitato (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia. In caso di somministrazione concomitante di simvastatina con un moderato inibitore del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 2-5 volte), un aggiustamento della dose di simvastatina può essere necessario. Per alcuni moderati inibitori del CYP3A4 ad esempio diltiazem, è raccomandata una dose massima di 20 mg di simvastatina (vedere paragrafo 4.2). La simvastatina è un substrato del trasportatore di efflusso della Proteina Breast Cancer Resistant (BCRP). La somministrazione concomitante di prodotti che sono inibitori di BCRP (ad esempio elbasvir e grazoprevir) può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina e ad un aumentato rischio di miopatia; pertanto, un aggiustamento della dose di simvastatina deve essere considerato in base alla dose prescritta. La co-somministrazione di elbasvir e grazoprevir con simvastatina non è stata studiata, tuttavia la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono medicinali concomitanti con prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir (vedere paragrafo 4.5). Casi rari di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati alla somministrazione concomitante di inibitori della HMG-CoA reduttasi e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico), entrambi i quali possono causare miopatia se somministrati in monoterapia. In uno studio clinico (follow-up mediano di 3,9 anni) che coinvolge i pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e con i livelli di LDL-C ben controllati con simvastatina 40 mg/die con o senza ezetimibe 10 mg, non vi era alcun beneficio incrementale sugli esiti cardiovascolari con l’aggiunta di dosi ipolipemizzanti (≥1 g / die) di niacina (acido nicotinico). Pertanto i medici che prendono in considerazione la terapia di associazione con simvastatina e dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) o prodotti che contengono niacina devono valutare attentamente i benefici e i rischi potenziali e devono monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni e sintomi di dolore, dolorabilità o debolezza muscolare, in particolare durante i mesi iniziali di trattamento e all’aumento di dose dei medicinali. Inoltre, in questo studio, l’incidenza di miopatia era circa dello 0,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in confronto all’1,24% nei pazienti cinesi che assumevano simvastatina 40 mg o ezetimibe/simvastatina 10/40 mg in concomitanza con acido nicotinico a rilascio modificato/laropiprant 2000 mg/40 mg. Nonostante l’unica popolazione asiatica valutata nello studio fosse cinese, poiché l’incidenza di miopatia è maggiore nei pazienti cinesi che nei pazienti non cinesi, la co-somministrazione di simvastatina con dosi ipolipemizzanti (≥ 1 g/die) di niacina (acido nicotinico) non è raccomandata nei pazienti asiatici. Acipimox è strutturalmente correlato alla niacina. Anche se acipimox non è stato studiato, il rischio di effetti tossici muscolari può essere simile alla niacina. Compromissione epatica In studi clinici condotti su pazienti adulti trattati con simvastatina sono stati osservati aumenti persistenti delle transaminasi seriche (fino a > 3 x ULN). Interrompendo o sospendendo la somministrazione di simvastatina in questi pazienti, i livelli delle transaminasi sono generalmente tornati a quelli pretrattamento. Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e successivamente quando opportuni dal punto di vista clinico. I pazienti titolati al dosaggio di 80 mg devono sottoporsi a un ulteriore test prima della titolazione, 3 mesi dopo la titolazione al dosaggio di 80 mg, e successivamente a cadenza periodica (per es., semestrale) per il primo anno di trattamento. Deve essere rivolta particolare attenzione ai pazienti che sviluppano aumenti delle transaminasi seriche e in questi pazienti i test ematici devono essere ripetuti puntualmente ed eseguiti con maggior frequenza in seguito. Se i livelli di transaminasi mostrano evidenza di progressione, in particolare se aumentano fino a 3 x UNL e sono persistenti, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto. Si noti che le ALT possono derivare dal muscolo, pertanto un aumento di ALT e di CK può indicare miopatia (vedere sopra Miopatia/rabdomiolisi). Vi sono stati rari casi successivi alla commercializzazione, di insufficienza epatica fatale e non fatale, in pazienti che assumevano statine, inclusa la simvastatina. Se si verifica grave danno epatico con sintomi clinici e/o iperbilirubinemia o ittero, durante il trattamento con simvastatina, si deve sospendere prontamente la terapia. Se non si trova un’eziologia alternativa, non si deve riprendere la terapia con simvastatina. Il prodotto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti che consumano quantità rilevanti di alcool. Come per altri agenti ipolipemizzanti, dopo la terapia con simvastatina sono stati riferiti moderati ( 3 x ULN) rialzi delle transaminasi seriche. Tali variazioni si sono manifestate subito dopo l’inizio della terapia con simvastatina, hanno spesso avuto un carattere transitorio, non si sono associati alcun sintomo e non hanno richiesto l’interruzione del trattamento. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad elevato rischio di diabete futuro, può produrre un livello di iperglicemia per il quale risultano necessarie terapie formali del diabete. Il rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e pertanto non dovrebbe esserci motivo di interrompere il trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m², trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere monitorati dal punto di vista clinico e biochimico sulla base delle linee guida nazionali. Malattia polmonare interstiziale Con alcune statine, inclusa la simvastatina, sono stati riferiti casi di malattia polmonare interstiziale, in particolare nella terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche che si presentano possono includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento della salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Popolazione pediatrica Uso in bambini e adolescenti (10-17 anni di età) La sicurezza e l’efficacia di simvastatina in pazienti di età 10-17 anni con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti allo stadio II o superiore della scala Tanner e ragazze almeno 1 anno post-menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di esperienze avverse generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato limitato, non ci sono stati effetti rilevabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale in ragazzi o ragazze adolescenti, né alcun effetto sulla lunghezza del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Le adolescenti di sesso femminile devono essere consigliate di adottare appropriati metodi contraccettivi durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Nei pazienti di età < 18 anni, l’efficacia e la sicurezza non sono state studiate per periodi di trattamento > durata di 48 settimane e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale non sono noti. La simvastatina non è stata studiata in pazienti di età inferiore ai 10 anni, né nei bambini in età pre-puberale e nelle ragazze pre-menarca. Eccipiente Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.