Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) è inadeguata. Trattamento dell’ipercolesterolemia familiare omozigote come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con manifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia aggiuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, è aumentato durante l’uso contemporaneo di fibrati. Inoltre, vi è un’interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produce un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, non c’è alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibili dati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fibrati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministata con dosi di niacina che modificano i lipidi (≥1 g al giorno) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti sono riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4).

Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di Miopatia/Rabdomiolisi
Farmaci interagenti	Raccomandazioni circa la prescrizione
Potenti inibitori del CYP3A4: Itraconazolo	Controindicati con la simvastatina
Ketoconazolo
Posaconazolo
Voriconazolo
Eritromicina
Claritromicina
Telitromicina
Inibitori della proteasi dell’HIV (es. Nelfinavir)
Boceprevir
Telaprevir
Nefazodone
Cobicistat
Ciclosporin
Danazol
Gemfibrozil
Altri fibrati (eccetto fenofibrato)	Non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri
Acido fusidico	Non raccomandato con simvastatina
Amiodarone	Non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri
Amlodipina
Verapamil
Diltiazem
Lomitapide	Nei pazienti con IF omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina
Succo di pompelmo	Evitare l’assunzione di succo di pompelmo quando si assume la simvastatina

Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4 La simvastatina è un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attività inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell’HIV proteasi (es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L’uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell’esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementato di 11 volte l’esposizione alla simvastatina acida. L’associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat è controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l’AUC di circa 5 volte o più) non è evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l’uso di una statina alternativa) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazole Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione 4.4.). Ciclosporina Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di ciclosporina, con simvastatina; pertanto l’uso con ciclosporina è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l’AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L’aumento dell’AUC per la simvastatina acida è presumibilmente dovuto, in parte, all’inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta con l’assunzione contemporanea di danazolo con simvastatina: pertanto, l’uso con danazolo è controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil Il gemfibrozil aumenta l’AUC della simvastatina in forma acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell’inibizione del processo di glucuronidazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil è controindicata. Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) è ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Amiodarone Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dall’assunzione contemporanea di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso, è stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti che assumevano 80 mg di simvastatina e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Bloccanti del canale del Calcio Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil e simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di verapamil ha prodotto un aumento pari a 2.3 volte dell’esposizione della simvastatina in forma acida, dovuto probabilmente, in parte, all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 20 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem e simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte dell’esposizione della simvastatina acida, presumibilmente dovuta all’inibizione del CYP3A4. Pertanto la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con diltiazem. Amlodipina Pazienti trattati contemporaneamente con amlodipina e simvastatina presentano un rischio aumentato di miopatia. In uno studio di farmacocinetica, l’uso contemporaneo di amlodipina ha prodotto un aumento di 1,6 volte dell’esposizione di simvastatina acida. Perciò, la dose di simvastatina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti in terapia concomitante con amlodipina. Lomitapide Il rischio di miopatia e rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di lomitapide con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Pertanto, in pazienti con IF omozigote, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con lomitapide. Moderati Inibitori del CYP3A4 I pazienti che assumono altri medicinali di cui è nota la capacità di avere un moderato effetto inibitorio sul CYP3A4 quando usati in concomitanza con simvastatina, particolarmente con le dosi più alte di simvastatina, possono avere un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafo 4.4). Inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 La simvastatina acida è un substrato della proteina di trasporto OATP1B1. La somministrazione concomitante di medicinali che sono inibitori della proteina di trasporto OATP1B1 può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida e ad un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Niacina (acido nicotinico) Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati all’uso concomitante di simvastatina e dosi di niacina (acido nicotinico) che modificano i lipidi (≥1 g al giorno). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione contemporanea di una singola dose di 2 g di acido nicotinico a rilascio prolungato e di simvastatina 20 mg ha determinato un modesto aumento sia dell’AUC della simvastatina e della simvastatina acida sia della C_max delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina acida. Succo di pompelmo Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L’assunzione contemporanea di grandi quantità (oltre 1 litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha prodotto un aumento di 7 volte della concentrazione di simvastatina acida. L’assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina la sera ha prodotto un aumento di 1,9 volte. Pertanto, deve essere evitata l’assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina. Colchicina Sono stati riportati casi di miopatia e rabdomiolisi con la somministrazione concomitante di colchicina e simvastatina, in pazienti con insufficienza renale. È consigliato un attento monitoraggio clinico dei pazienti che assumono questa combinazione. Rifampicina Poiché la Rifampicina è un potente induttore del CYP3A4, i pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con rifampicina (es. trattamento della tubercolosi) potrebbero sperimentare una perdita di efficacia di simvastatina.In uno studio farmacocinetico su volontari normali, l’area sotto la curva di concentrazione plasmatica (AUC) per la simvastatina acida era diminuita del 93% con la somministrazione concomitante di rifampicina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Pertanto, la simvastatina non influenza le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno su volontari sani e l’altro su pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina a dosi di 20-40 mg al giorno ha determinato un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina, espresso come indice di rapporto internazionale normalizzato (INR), è aumentato rispetto al valore basale rispettivamente di 1,7-1,8 nello studio sui volontari sani e di 2,6-3,4 nello studio sui pazienti. Sono stati segnalati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici, deve essere determinato il tempo di protrombina prima di iniziare il trattamento con la simvastatina e con frequenza adeguata durante il periodo iniziale di terapia, in modo tale da assicurarsi che non si verifichino alterazioni significative del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati a intervalli di norma raccomandati a pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici. La stessa procedura deve essere ripetuta nel caso si modifichi la dose o si interrompa la somministrazione di simvastatina. Nei pazienti non in trattamento con anticoagulanti, la terapia con la simvastatina non è stata associata a sanguinamento o a variazioni del tempo di protrombina.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.