SIGNIFOR IM 1FL 60MG+SIR 2ML -Avvertenze e precauzioni

Metabolismo del glucosio Sono state frequentemente riportate alterazioni nei livelli di glucosio nel sangue nei volontari sani ed in pazienti trattati con pasireotide. Iperglicemia e, meno frequentemente, ipoglicemia, sono state osservate in soggetti che hanno partecipato a studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). Il grado e la frequenza di iperglicemia osservati nei due studi registrativi in pazienti affetti da acromegalia era più alto con l’uso di Signifor per uso intramuscolare rispetto al controllo attivo (octreotide per uso intramuscolare o lanreotide per iniezione sottocutanea profonda). In un’analisi combinata dei due studi registrativi, l’incidenza globale di reazioni avverse correlate a iperglicemia era del 58,6% (tutti i gradi) e del 9,9% (Grado 3 e 4 Common Toxicity Criteria) per Signifor per usointramuscolare rispetto al 18,0% (tutti i gradi) e 1,1% (Grado 3 e 4 CTC) per il controllo attivo. Nello studio registrativo con pazienti non adeguatamente controllati con un altro analogo della somatostatina, la percentuale di pazienti non precedentemente trattati con agenti anti–diabetici che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio è stata del 17,5% e del 16,1% nel braccio Signifor 40 mg e 60 mg rispetto al 1,5% nel braccio del controllo attivo; nello studio registrativo con pazienti che non hanno ricevuto in precedenza nessun trattamento medico, la percentuale di pazienti che ha richiesto l’inizio della terapia anti–diabetica durante lo studio era 36% nel braccio Signifor rispetto al 4,4% nel braccio del controllo attivo. Nei pazienti con acromegalia che hanno manifestato iperglicemia, questa è risultata generalmente rispondente alla terapia anti diabetica. Le riduzioni di dose o la sospensione del trattamento con pasireotide dovuta all’iperglicemia sono state non frequenti negli studi clinici con pasireotide. L’insorgenza di iperglicemia sembra essere correlata alla diminuzione nella secrezione di insulina e delle incretine (ad esempio glucagon–like peptide–1 [GLP–1] e del glucose–dependent insulinotropic polypeptide [GIP]). Lo stato glicemico (glicemia a digiuno/emoglobina A_1c [FPG/HbA_1c]) deve essere valutato prima di iniziare il trattamento con pasireotide. Il monitoraggio del FPG/HbA_1c durante il trattamento deve seguire le linee guida correnti. L’auto monitoraggio della glicemia e/o le valutazioni del FPG devono essere effettuati settimanalmente per i primi tre mesi ed in seguito periodicamente, in modo clinicamente appropriato, così come dopo ogni aumento della dose nel corso delle prime quattro o sei settimane. Inoltre, deve essere effettuato il monitoraggio di FPG 4 settimane dopo la fine del trattamento e dell’HbA_1c 3 mesi dopo la fine del trattamento. Se si sviluppa iperglicemia in un paziente in trattamento con Signifor, è raccomandato l’inizio o l’aggiustamento del trattamento antidiabetico, seguendo le linee guida stabilite per la gestione dell’iperglicemia. Se non si riesce a controllare l’iperglicemia malgrado un’appropriata gestione medica, la dose di Signifor deve essere ridotta o il trattamento con Signifor deve essere interrotto (vedere anche paragrafo 4.5). I pazienti con scarso controllo glicemico (come definito da valori di HbA_1c >8% durante la terapia antidiabetica) sono a maggior rischio di sviluppare una iperglicemia severa e complicanze associate (ad esempio chetoacidosi). In pazienti con scarso controllo glicemico, devono essere intensificati il monitoraggio e la gestione del diabete prima dell’inizio e durante la terapia con pasireotide. Test epatici In pazienti trattati con pasireotide sono stati comunemente osservati aumenti lievi e transitori delle aminotransferasi. Sono stati osservati anche rari casi di concomitanti aumenti dell’ALT (alanina aminotransferasi) superiori a 3 x ULN e di birilubina superiori a 2 x ULN (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità epatica prima del trattamento con pasireotide per uso intramuscolare e dopo le prime due o tre settimane, quindi mensilmente per tre mesi di trattamento. Successivamente la funzionalità epatica deve essere monitorata come clinicamente indicato. I pazienti che manifestano aumenti dei livelli di transaminasi devono essere monitorati frequentemente fino a che i valori non siano ritornati ai livelli pre–trattamento. La terapia con pasireotide deve essere interrotta se il paziente manifesta ittero o altri segni che suggeriscono una disfunzione epatica clinicamente significativa, nel caso di un aumento sostenuto di AST (aspartato aminotransferasi) o di ALT di 5 x ULN o superiore, o se un aumento di ALT o AST superiore a 3 x ULN si verifica in concomitanza con un aumento della birilubina superiore a 2 x ULN. Dopo l’interruzione del trattamento con pasireotide, i pazienti devono essere monitorati fino alla risoluzione. Il trattamento non deve essere ripristinato se si sospetta che le anomalie della funzione epatica siano correlate al pasireotide. Eventi cardiovascolari correlati Con l’uso di pasireotide è stata riportata bradicardia (vedere paragrafo 4.8). È raccomandato un attento monitoraggio nei pazienti con disturbi cardiaci e/o con fattori di rischio per la bradicardia, come una bradicardia pregressa clinicamente significativa o infarto miocardico acuto, grave blocco cardiaco, insufficienza cardiaca congestizia (Classe NYHA III o IV), angina instabile, tachicardia ventricolare prolungata, fibrillazione ventricolare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di medicinali come beta bloccanti, calcio–antagonisti o medicinali usati per il controllo dell’equilibrio elettrolitico (vedere anche paragrafo 4.5). In due studi dedicati su volontari sani effettuati con la formulazione per uso sottocutaneo, pasireotide ha mostrato di prolungare l’intervallo QT dell’ECG. Il significato clinico di questo prolungamento non è noto. Gli studi clinici di fase III in pazienti con acromegalia non hanno identificato differenze clinicamente significative negli eventi di prolungamento del QT tra pasireotide per uso intramuscolare e gli analoghi della somatostatina che sono stati testati come controllo attivo. Tutti gli eventi avversi correlati al QT sono stati transitori e si sono risolti senza intervento terapeutico. Non sono stati osservati episodi di torsione di punta in nessuno studio clinico con pasireotide. Pasireotide deve essere usato con cautela e il rapporto beneficio/rischio attentamente valutato nei pazienti che sono a rischio significativo di sviluppare un prolungamento del QT, come quelli: – con sindrome congenita del QT lungo. – con disturbi cardiaci non controllati o significativi, incluso recente infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, angina instabile o bradicardia clinicamente significativa. – che assumono medicinali antiaritmici o altre sostanze note per causare un prolungamento del QT (vedere paragrafo 4.5). – con ipopotassiemia e/o ipomagnesia. Si raccomanda di eseguire un ECG di riferimento prima di iniziare la terapia con Signifor. È consigliabile il monitoraggio dell’effetto sull’intervallo QTc 21 giorni dopo l’inizio del trattamento e successivamente come clinicamente indicato. L’ipopotassiemia e l’ipomagnesia devono essere corrette prima della somministrazione di Signifor e devono essere monitorate periodicamente durante la terapia. Ipocortisolismo Il trattamento con Signifor può portare ad una rapida soppressione della secrezione di ACTH (ormone adrenocorticotropo). Sono stati riportati casi non frequenti di ipocortisolismo in studi clinici con pasireotide in pazienti con acromegalia. È necessario quindi monitorare ed istruire i pazienti sui segni e sui sintomi associati all’ipocortisolismo (ad esempio debolezza, affaticamento, anoressia, nausea, vomito, ipotensione, iperpotassiemia, iponatremia, ipoglicemia). Nei casi documentati di ipocortisolismo, può essere necessaria una terapia sostitutiva con steroidi esogeni (glucocorticoidi) e/o una riduzione della dose o l’interruzione della terapia con Signifor. Colecisti ed eventi correlati La colelitiasi è una reazione avversa nota associata all’uso prolungato degli analoghi della somatostatina ed è stata frequentemente riportata negli studi clinici con pasireotide (vedere paragrafo 4.8). È raccomandata pertanto un’indagine ecografica della cistifellea prima e durante la terapia con Signifor ad intervalli da 6 a 12 mesi. La presenza di calcoli biliari nei pazienti trattati con Signifor è in gran parte asintomatica; i calcoli sintomatici devono essere gestiti in base alla pratica clinica. Ormoni pituitari Poiché l’azione farmacologica di pasireotide imita quella della somatostatina, non si può escludere l’inibizione di ormoni ipofisari diversi dal GH e/o IGF–1. Il monitoraggio delle funzioni ipofisarie (ad esempio TSH/T₄ libero, ACTH/cortisolo) prima e periodicamente durante la terapia con Signifor deve essere considerato in modo clinicamente appropriato. Effetti sulla fertilità femminile I benefici terapeutici della riduzione dei livelli di ormone della crescita (GH) e la normalizzazione della concentrazione del fattore di crescita insulino–simile (IGF–1) in pazienti di sesso femminile affette da acromegalia potrebbero potenzialmente ripristinare la fertilità. Le pazienti in età fertile devono essere informate di usare, se nessario, un’adeguata contraccezione durante il trattamento con Signifor (vedere paragrafo 4.6). Anomalie della coagulazione I pazienti con significativi incrementi dei valori del tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) o pazienti che hanno ricevuto anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina sono stati esclusi dagli studi clinici con pasireotide in quanto la sicurezza della combinazione con questi anticoagulanti non è stata stabilita. Se non può essere evitato l’uso concomitante di anticoagulanti derivati della cumarina o dell’eparina con Signifor per uso intramuscolare, i pazienti devono essere monitorati regolarmente per le alterazioni nei loro parametri di coagulazione (PT e PTT) e la dose di anticoagulante deve essere aggiustata di conseguenza.