Riassunto del profilo di sicurezza Il profilo di sicurezza complessivo di REZOLSTA è basato sui dati degli studi clinici disponibili di darunavir potenziato con cobicistat o ritonavir, di cobicistat e sui dati post-marketing di darunavir/ritonavir. Poiché REZOLSTA contiene darunavir e cobicistat, si possono aspettare le reazioni avverse associate a ciascuno dei singoli componenti. Le più frequenti reazioni avverse riportate nello studio dai Fase 3 GS-US-216-130 erano diarrea (28%), nausea (23%), e rash (16%). Le reazioni avverse gravi sono state diabete mellito, (farmaco-) ipersensibilità, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, rash e vomito. Tutte queste ADR gravi si sono verificate in un soggetto (0,3%) ad eccezione del rash che si è verificato in 2 soggetti (0,6%). Le reazioni avverse più frequentemente riportate durante il programma di sviluppo clinico di darunavir/ritonavire come segnalazioni spontanee sono diarrea, nausea, rash, mal di testa e vomito. Le reazioni gravi più frequenti sono insufficienza renale acuta, infarto del miocardio, sindrome infiammatoria da immunoricostituzione, trombocitopenia, osteonecrosi, diarrea, epatite e piressia. Nell’analisi alla settimana 96, il profilo di sicurezza di darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno in soggetti naïve al trattamento è stato simile a quello evidenziato per darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno nei soggetti con precedente esperienza di trattamento, con l’eccezione della nausea che è stata osservata più frequentemente nei soggetti naïve al trattamento. Questa differenza è stata causata da nausea di intensità lieve. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi (SOC) e secondo la categoria di frequenza. All’interno di ogni categoria di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine di gravità decrescente. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000 < 1/100), raro (≥ 1/10.000 < 1/1.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse riportate con darunavir/cobicistat in pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi secondoMedDRA	Reazione avversa
Categoria di frequenza
Disturbi del sistema immunitario
Comune	(farmaco-) ipersensibilità
Non comune	sindrome infiammatoria da immunoricostituzione
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune	anoressia, diabete mellito, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia
Disturbi psichiatrici
Comune	sogni anormali
Patologie del sistema nervoso
Molto comune	cefalea
Patologie gastrointestinali
Molto comune	diarrea, nausea
Comune	vomito, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia, flatulenza, aumento degli enzimi pancreatici
Non comune	pancreatite acuta
Patologie epatobiliari
Comune	aumento degli enzimi epatici
Non comune	epatite*, epatite citolitica*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea (incluso rash maculare, maculopapulare, papulare, eritematoso, rash con prurito, rash generalizzato e dermatite allergica)
Comune	angioedema, prurito, orticaria
Raro	reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici*, sindrome di Stevens-Johnson*
Non nota	necrolisi epidermica tossica*, pustolosi esantematica acuta generalizzata*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune	mialgia
Non comune	osteonecrosi*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune	ginecomastia*
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune	affaticamento
Non comune	astenia
Esami diagnostici
Comune	aumento della creatininemia
* Queste reazioni avverse al farmaco non sono state riportate negli studi clinici con darunavir/cobicistat ma sono state segnalate durante il trattamento con darunavir/ritonavir e ci si aspetta si verifichino anche con darunavir/cobicistat.

Descrizione di reazioni avverse selezionate Rash Negli studi clinici con darunavir/ritonavir e darunavir/cobicistat il rash è stato per lo più lieve o moderato, spesso sviluppatosi durante le prime quattro settimane di trattamento e si è risolto pur continuando la terapia (vedere paragrafo 4.4). In uno studio a singolo braccio che ha esaminato darunavir 800 mg una volta al giorno in associazione a cobicistat 150 mg una volta al giorno e altri antiretrovirali, il 2,2% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa del rash. Parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale il peso e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4). Anomalie dell’apparato muscoloscheletrico Aumento di CPK (creatinfosfochinasi), mialgia, miosite e raramente rabdomiolisi sono stati riportati con l’impiego degli inibitori della proteasi dell’HIV, in particolare in associazione ai NRTI. Sono stati riferiti casi di osteonecrosi, particolarmente in pazienti con fattori di rischio noti, avanzato stadio di HIV o esposizione a lungo termine alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). La frequenza di questi casi non è nota (vedere paragrafo 4.4). Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale associata (CART), è possibile che insorga una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Emorragia in pazienti emofiliaci Sono stati segnalati casi di emorragia spontanea in pazienti emofiliaci trattati con gli inibitori della proteasi di HIV (vedere paragrafo 4.4). Diminuzione della clearance stimata della creatinina È stato dimostrato che cobicistat riduce la clearance stimata della creatinina a causa dell’inibizione della secrezione tubulare della creatinina. L’aumento della creatinina sierica dal basale dovuto all’effetto inibitorio di cobicistat non supera generalmente gli 0,4 mg/dl. L’effetto di cobicistat sulla creatinina sierica è stato esaminato in uno studio di Fase I in soggetti con funzionalità renale normale (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) e soggetti con compromissione renale da lieve a moderata (eGFR:50-79 ml/min, n = 18). Una variazione dal basale della velocità di filtrazione glomerulare stimata, calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault (eGRF_CG) è stata osservata entro 7 giorni dall’inizio del trattamento con cobicistat 150 mg nei soggetti con funzione renale normale (-9,9 ± 13,1 ml/min) e compromissione renale lieve-moderata (-11,9 ± 7,0 ml/min). Queste riduzioni di eGFR_CG sono state reversibili dopo l’interruzione di cobicistat e non hanno colpito l’effettiva velocità di filtrazione glomerulare, determinata mediante test della clearance plasmatica dello ioexolo. Nello studio di Fase III a singolo braccio (GS-US-216-0130), alla settimana 2 è stata notata una riduzione di eGFR_CG, che è rimasta stabile fino alla settimana 48. La variazione media di eGFR_CG dal basale era -9,6 ml/min alla settimana 2, e -9,6 ml/min alla settimana 48. Per maggiori informazioni consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di cobicistat. Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di REZOLSTA nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Altre popolazioni particolari Pazienti affetti da coinfezione con il virus dell’epatite B e/o dell’epatite C Le informazioni disponibili sull’impiego di REZOLSTA in pazienti coinfetti da epatite B e/o C sono limitate. Fra i 1.968 pazienti precedentemente trattati, che hanno ricevuto darunavir in associazione a ritonavir 600/100 mg due volte al giorno, 236 pazienti erano coinfetti da epatite B o C. I pazienti coinfetti avevano maggiore probabilità di presentare aumentati livelli di transaminasi epatiche al basale e incrementi farmaco-correlati più elevati di quelli dei pazienti senza epatite virale cronica (vedere paragrafo 4.4.). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.