REYATAZ 30CPS 300MG FL -Avvertenze e precauzioni
Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali. La co–somministrazione di REYATAZ con ritonavir a dosaggi maggiori di 100 mg una volta al giorno non è stata valutata clinicamente. L’uso di dosaggi più elevati di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza dell’atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e per questo motivo non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir è somministrato in associazione con efavirenz, può essere preso in considerazione un aumento del dosaggio di ritonavir a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è consigliato un attento controllo clinico (vedere più avanti "Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione"). Pazienti con condizioni concomitanti Insufficienza epatica: Atazanavir è metabolizzato principalmente dal fegato e sono stati osservati aumenti delle concentrazioni plasmatiche in pazienti con disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). La sicurezza e l’efficacia di REYATAZ non sono state stabilite in pazienti affetti da significativi disturbi epatici. Pazienti con epatite cronica B o C ed in trattamento con antiretrovirali di associazione sono a maggior rischio di reazioni avverse epatiche gravi e potenzialmente fatali. In caso di trattamento antiretrovirale concomitante per epatite B o C, consultare i Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto dei relativi medicinali (vedere paragrafo 4.8). Pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una aumentata frequenza di anomalie della funzione epatica durante la terapia antiretrovirale di associazione e devono essere controllati secondo le procedure standard. Nel caso si evidenziasse, in tali pazienti, un peggioramento della malattia epatica, dovranno essere prese in considerazione la sospensione o l’interruzione del trattamento. Insufficienza renale: Non è necessario alcun aggiustamento posologico in pazienti con disfunzione renale. Comunque, REYATAZ con ritonavir non è raccomandato in pazienti in emodialisi (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Prolungamento dell’intervallo QT: Negli studi clinici con REYATAZ, sono stati osservati prolungamenti asintomatici dose–correlati dell’intervallo PR. Occorre usare cautela con i medicinali noti per indurre un prolungamento dell’intervallo PR. In pazienti con problemi della conduzione preesistenti (blocco atrioventricolare di secondo grado o di grado più elevato o blocco di branca complesso), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio (vedere paragrafo 5.1). Occorre usare una particolare cautela nel prescrivere REYATAZ in associazione con medicinali che hanno la capacità potenziale di aumentare l’intervallo QT e/o in pazienti con fattori di rischio preesistenti (bradicardia, QT lungo congenito, squilibrio elettrolitico) (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Pazienti emofiliaci: Ci sono state segnalazioni di aumenti del sanguinamento, compresi ematomi cutanei spontanei ed emartri in pazienti emofiliaci di tipo A e B trattati con inibitori delle proteasi. In alcuni pazienti si è reso necessario un incremento di dose del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, è stato possibile continuare il trattamento con gli inibitori delle proteasi o riprenderlo nel caso fosse stato interrotto. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati circa la possibilità di un aumento di tali episodi emorragici.Ridistribuzione della massa grassa e disturbi metabolici La terapia antiretrovirale combinata è stata associata alla ridistribuzione del grasso corporeo (lipodistrofia) in pazienti con infezione da HIV. Le conseguenze a lungo termine di questi eventi sono attualmente sconosciute. La conoscenza del meccanismo è incompleta. È stata ipotizzata una relazione tra lipomatosi viscerale e gli inibitori della proteasi e lipoatrofia ed inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato associato alla presenza di fattori individuali, quali l’età avanzata, e fattori legati almedicinale, come la maggior durata del trattamento antiretrovirale e dei disturbi metabolici associati. L’esame clinico deve comprendere la valutazione di segni fisici di ridistribuzione del grasso. La terapia antiretrovirale di associazione (Combination Antiretroviral Therapy, CART), incluso REYATAZ (con o senza ritonavir), è associata a dislipidemia. Deve essere presa in considerazione la misurazione a digiuno dei lipidi sierici e della glicemia. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in maniera clinicamente appropriata (vedere paragrafo 4.8). Negli studi clinici, REYATAZ (con o senza ritonavir) ha mostrato di indurre dislipidemia in misura inferiore rispetto ai medicinali di confronto. In assenza di studi specifici sul rischio cardiovascolare, l’impatto clinico di tali risultati non è stato dimostrato. La scelta della terapia antiretrovirale deve essere guidata soprattutto dall’efficacia antivirale. Si raccomanda di consultare le Linee guida standard per il trattamento delle dislipidemie. Iperglicemia In pazienti trattati con inibitori delle proteasi sono stati riportati nuovi casi di diabete mellito, iperglicemia e peggioramento di un diabete mellito pre–esistente. In alcuni dei pazienti, l’iperglicemia è stata grave e in alcuni casi anche associata a chetoacidosi. Molti pazienti presentavano condizioni cliniche confondenti, alcune delle quali hanno richiesto terapie con altri medicinali a loro volta associati con lo sviluppo di diabete mellito o iperglicemia. Iperbilirubinemia Nei pazienti trattati con REYATAZ si sono verificati incrementi reversibili della bilirubina indiretta (non coniugata) correlati all’inibizione dell’UDP–glucuronosil transferasi (UGT) (vedere paragrafo 4.8). Si devono prendere in considerazione eziologie diverse per i pazienti in terapia con REYATAZ che presentano aumenti delle transaminasi epatiche in associazione a bilirubina elevata. Può essere considerata una terapia antiretrovirale alternativa al REYATAZ, se l’ittero cutaneo, o sclerale, sia inaccettabile per il paziente. Non è raccomandata la riduzione del dosaggio di atazanavir in quanto ciò può causare una perdita dell’effetto terapeutico e lo sviluppo di resistenza. Indinavir è anche associato a iperbilirubinemia indiretta (non coniugata) dovuta all’inibizione di UGT. L’associazione di REYATAZ ed indinavir non è stata studiata e la somministrazione combinata di questi medicinali non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Colelitiasi In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata colelitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione aggiuntiva, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. Se compaiono segni o sintomi di colelitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento. Nefrolitiasi In pazienti trattati con REYATAZ è stata riportata nefrolitiasi (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti hanno richiesto ospedalizzazione per una gestione ulteriore, ed alcuni hanno manifestato complicazioni. In alcuni casi, nefrolitiasi è stata associata a danno renale acuto o insufficienza renale. Se compaiono segni o sintomi di nefrolitiasi, si può prendere in considerazione la sospensione temporanea o l’interruzione del trattamento. Sindrome da riattivazione immunitaria In pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria grave al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della terapia antiretrovirale di associazione (CART). Esempi rilevanti di ciò sono le retiniti da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e deve essere instaurato un trattamento, se necessario. Nel contesto della riattivazione immunitaria è stato riportato anche il verificarsi di disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento. Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla terapia antiretrovirale di associazione (CART). Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Rash e sindromi associate I rash sono eruzioni cutanee maculopapulose in genere di intensità da lieve a moderata che si verificano entro le prime 3 settimane dall’inizio della terapia con REYATAZ. In pazienti trattati con REYATAZ sono stati riportati sindrome di Stevens–Johnson (SJS), eritema multiforme, eruzioni cutanee tossiche e rash da farmaco con eosinofilia e sintomatologia sistemica (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS). I pazienti devono essere informati sui segni ed i sintomi e strettamente monitorati per le reazioni cutanee. Il trattamento con REYATAZ deve essere interrotto nel caso in cui si sviluppi rash grave. I migliori risultati nella gestione di tali eventi derivano dalla diagnosi precoce e dalla interruzione immediata del trattamento con ogni medicinale sospetto. Se il paziente ha sviluppato SJS o DRESS associata all’uso di REYATAZ, il trattamento con REYATAZ non può essere ripreso. Interazioni con altri medicinali La co–somministrazione di REYATAZ e atorvastatina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). La co–somministrazione di REYATAZ e nevirapina o efavirenz non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se è richiesta la co–somministrazione di REYATAZ con un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa (NNRTI), si può considerare un incremento del dosaggio sia di REYATAZ che di ritonavir a 400 mg e 200 mg, rispettivamente, in associazione con efavirenz, sotto stretto controllo clinico. Atazanavir è metabolizzato soprattutto dal CYP3A4. La co–somministrazione di REYATAZ e ritonavir e medicinali induttori del CYP3A4 non è raccomandata (vedere paragrafi 4.3.e 4.5). Inibitori della PDE5 utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile: deve essere usata particolare cautela nel prescrivere gli inibitori della PDE5 (sildenafil, tadalafil o vardenafil) per il trattamento della disfunzione erettile in pazienti che ricevono REYATAZ in associazione con ritonavir a basso dosaggio. Si prevede che la co–somministrazione di REYATAZ con questi medicinali aumenti in maniera sostanziale le loro concentrazioni e possa portare ad eventi avversi PDE5–associati quali ipotensione, modifiche della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). La co–somministrazione di voriconazolo e REYATAZ con ritonavir non è raccomandata, salvo che una valutazione beneficio/rischio non giustifichi l’uso del voriconazolo. Nella maggioranza dei pazienti, è attesa una riduzione della esposizione sia a voriconazolo sia ad atazanavir. In un piccolo numero di pazienti senza un allele CYP2C19 funzionante, è atteso un aumento significativo dell’esposizione a voriconazolo (vedere paragrafo 4.5). L’utilizzo concomitante di REYATAZ/ritonavir e di fluticasone o di altri glucocorticoidi che sono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che il potenziale beneficio derivante dalla terapia sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide, incluse la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5). L’utilizzo concomitante di salmeterolo e di REYATAZ/ritonavir può portare ad un aumento degli eventi avversi cardiovascolari associati al salmeterolo. La co–somministrazione di salmeterolo e REYATAZ non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). L’assorbimento di atazanavir può essere ridotto in caso di aumento del pH gastrico, indipendentemente dalla causa. La co–somministrazione di REYATAZ con gli inibitori della pompa protonica non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5). Se l’assunzione di REYATAZ in concomitanza con un inibitore della pompa protonica è ritenuta inevitabile, si raccomanda uno stretto controllo clinico insieme ad un aumento della dose di REYATAZ a 400 mg e 100 mg di ritonavir; i dosaggi degli inibitori della pompa protonica paragonabili a omeprazolo 20 mg non dovranno essere superati. La co–somministrazione di REYATAZ/ritonavir con altri contraccettivi ormonali o contraccettivi orali contenenti progestinici al di fuori di norgestimato non è stata studiata e, pertanto, deve essere evitata (vedere paragrafo 4.5). Lattosio Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficienza della Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio non devono assumere questo medicinale. Popolazione pediatrica Sicurezza Il prolungamento dell’intervallo PR asintomatico è stato più frequente nei pazienti pediatrici che negli adulti. Nei pazienti pediatrici è stato riportato blocco AV asintomatico di primo e secondo grado (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela con i medicinali noti per la capacità di indurre prolungamenti PR. Nei pazienti pediatrici con preesistenti problemi di conduzione (blocco di brancaatrioventricolare o complesso di secondo grado o più), REYATAZ deve essere usato con cautela e solo se i benefici superano il rischio. Si raccomanda un monitoraggio cardiaco in base alla presenza di osservazioni cliniche (per es.: bradicardia). Efficacia Atazanavir/ritonavir non è efficace su ceppi virali contenenti mutazioni multiple di resistenza. Mentre negli adulti non ci si può attendere alcun beneficio in pazienti con ≥4 mutazioni per PI, nel trattamento su bambini predentemente trattati anche numeri inferiori di mutazioni per PI possono essere predittivi di una perdita di beneficio (vedere paragrafo 5.1).
