REVOLADE 28CPR RIV 50MG -Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza In 4 studi clinici controllati e in 2 non controllati, 530 pazienti adulti con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag%. La durata media dell’esposizione ad eltrombopag è stata di 260 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi erano l’epatotossicità e gli eventi trombotici/tromboembolici. Le più comuni reazioni avverse che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia similinfluenzale, astenia, brividi e edema periferico. In 2 studi clinici controllati, 171 pazienti pediatrici con ITP cronica sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell’esposizione è stata di 171 giorni. Il profilo delle reazioni avverse è risultato paragonabile a quello osservato negli adulti con alcune reazioni avverse aggiuntive, segnate con ‡ nella seguente tabella. Le reazioni avverse più comuni nei pazienti pediatrici di 1 anno e più con ITP (≥ 3% e superiore al placebo) sono state infezioni del tratto respiratorio superiore, nasofaringite, tosse, diarrea, piressia, rinite, dolore addominale, dolore orofaringeo, mal di denti, rash cutaneo, aumento delle AST e rinorrea. In 2 studi clinici controllati, 955 pazienti trombocitopenici con infezione da HCV sono stati trattati con eltrombopag. La durata mediana dell’esposizione è stata di 183 giorni. Le più importanti reazioni avverse gravi identificate erano epatotossicità e eventi trombotici / tromboembolici. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate almeno nel 10% dei pazienti includevano: mal di testa, anemia, appetito ridotto, insonnia, tosse, nausea, diarrea, alopecia, prurito, mialgia, febbre, stanchezza, malattia simil-influenzale, astenia, brividi e edema periferico. La sicurezza di eltrombopag nell’anemia aplastica grave è stata valutata in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto (N=43) nel quale 12 pazienti (28%) sono stati trattati per > 6 mesi e 9 pazienti (21%) sono stati trattati per > 1 anno. Le più importanti reazioni avverse gravi sono state neutropenia febbrile e sepsi/infezioni. Le reazioni avverse più comuni che si sono verificate (in almeno il 10% dei pazienti) includevano: cefalea, vertigini, insonnia, tosse, affanno, dolore orofaringeo, rinorrea, nausea, diarrea, dolore addominale, aumento delle transaminasi, ecchimosi, artralgia, spasmi muscolari, dolore agli arti, affaticamento, neutropenia febbrile, e piressia. Elenco delle reazioni avverse Le reazioni avverse negli studi in pazienti adulti con ITP (N=550), negli studi in pazienti pediatrici con ITP (N=107) e negli studi in infezione da HCV (N=955), negli studi in SAA (N=43) e nei rapporti postcommercializzazione sono elencate di seguito in base alla classificazione sistemica organica secondo MedDRA e per la frequenza. Molto comune (≥ 1/10) Comune (da ≥ 1/100 a < 1/10) Non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100) Raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Molto raro (< 1/10.000) Non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) Popolazione dello studio clinico in ITP Infezioni ed infestazioni Molto comune: Rinofaringite^‡,infezioni del tratto respiratorio superiore^‡ Comune: Rinite^‡ Non comune: Faringite, infezioni del tratto urinario, influenza, herpes orale, polmonite, sinusite, tonsillite, infezioni del tratto respiratorio, gengivite, infezione della cute Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Non comune Tumore del tratto rettosigmoideo Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Anemia, anisocitosi, eosinofilia, anemia emolitica, leucocitosi, mielocitosi, trombocitopenia, aumento dell’emoglobina, aumento della conta dei neutrofili a banda, riduzione dell’emoglobina, presenza di mielociti, aumento della conta piastrinica, riduzione della conta dei globuli bianchi. Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità Disturbi del metabolismo e della nutrizione Non comune Anoressia, ipopotassiemia, appetito ridotto, gotta, ipocalcemia, aumentato acido urico nel sangue Disturbi psichiatrici Non comune Disturbi del sonno, depressione, apatia, alterazioni dell’umore, facilità al pianto Patologie del sistema nervoso Comune Parestesie Non comune Ipoestesia, sonnolenza, emicrania, tremori, disturbi dell’equilibrio, disestesia, emiparesi, emicrania con aura, neuropatia periferica, neuropatia sensoriale periferica, disturbi del linguaggio, neuropatia tossica, cefalea vascolare Patologie dell’occhio Comune Secchezza oculare Non comune Visione offuscata, opacità lenticolare, astigmatismo, cataratta corticale, dolore oculare, aumento della lacrimazione, emorragia retinica, epiteliopatia pigmentosa della retina, riduzione dell’acuità visiva, insufficienza visiva, anomalie nei test di acuità visiva, blefarite e cheratocongiuntivite secca Patologie dell’orecchio e del labirinto Non comune: Dolore all’orecchio, vertigini Patologie cardiache Non comune: Tachicardia, infarto miocardico acuto, disturbi cardiovascolari, cianosi, tachicardia sinusale, prolungamento del tratto QT dell’elettrocardiogramma Patologie vascolari Non comune: Trombosi venosa profonda, embolia, vampate di calore, tromboflebite superficiale, rossore, ematoma Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune: Tosse^‡, dolore orofaringeo^‡, rinorrea^‡ Non comune: Embolia polmonare, infarto polmonare, fastidio al naso, vesciche nell’orofaringe, dolore all’orofaringe, disturbi dei seni paranasali, sindrome da apnea del sonno Patologie gastrointestinali Comune Nausea, diarrea*, ulcerazioni del cavo orale, mal di denti^‡ *Molto comune nei pazienti pediatrici affetti da ITP Non comune Secchezza della bocca, vomito, dolore addominale, glossodinia, emorragia nella bocca, tensione addominale, feci scolorite, flatulenza, avvelenamento alimentare, movimenti addominali frequenti, ematemesi, fastidio alla bocca Patologie epatobiliari Comune: Aumento dell’alanina aminotransferasi*, aumento dell’aspartato aminotransferasi*, iperbilirubinemia, anomalie della funzionalità epatica Non comune: Colestasi, lesioni epatiche, epatite, danno epatico indotto da farmaci *Aumento dell’alanina aminotransferasi e dell’aspartato aminotransferasi può presentarsi simultaneamente, sebbene ad una frequenza più bassa. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash, alopecia Non comune Iperidrosi, prurito generalizzato, orticaria, dermatosi, petecchie, sudorazione fredda, eritema, melanosi, disturbi della pigmentazione, alterazione del colore della cute, esfoliazione della pelle Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Comune Mialgia, spasmi muscolari, dolore muscolo scheletrico, dolore osseo, dolore alla schiena Non comune Debolezza muscolare Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale, leucocituria, nefrite lupoide, nicturia, proteinuria, aumento dell’urea ematica, aumento della creatininemia, aumento del rapporto proteina/creatinina Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Comune Menorragia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Comune: Piressia^‡ Non comune: Dolore toracico, sensazione di calore, emorragia nel sito di iniezione parenterale, astenia, sensazione di nervosismo, infiammazione delle ferite, malessere, piressia, sensazione di corpo estraneo Esami diagnostici Non comune: Aumento dell’albumina ematica, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento delle proteine totali, riduzione dell’albumina ematica, aumento del pH urinario Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura Non comune Scottatura ‡ Reazioni avverse addizionali osservate in studi sulla popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni) Popolazione dello studio clinico in infezione da HCV (in associazione con terapia antivirale a base di interferone e ribavirina) Infezioni ed infestazioni Comune Infezioni del tratto urinario, infezioni del tratto respiratorio superiore, bronchite, rinofaringite, influenza, herpes orale, gastroenterite, faringite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) Comune Tumore epatico maligno Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Anemia Comune linfocitopenia, anemia emolitica Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Appetito ridotto Comune Iperglicemia, perdita di peso anomala Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Depressione, ansia, disturbi del sonno, stato confusionale, agitazione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea Comune Capogiri, disturbi dell’attenzione, disgeusia, encefalopatia epatica, letargia, disturbi della memoria, parestesia Patologie dell’occhio Comune Cataratta, essudati retinici, secchezza oculare, ittero sclerale, emorragia retinica Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Vertigini Patologie cardiache Comune Palpitazioni Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse Comune: Dispnea, dolore orofaringeo, dispnea da sforzo, tosse produttiva Patologie gastrointestinali Molto comune: Nausea, diarrea Comune: Vomito, ascite, dolore addominale, dolore all’addome superiore, dispepsia, secchezza delle fauci, stipsi, distensione addominale, dolore ai denti, stomatite, malattia da reflusso esofageo, emorroidi, fastidio addominale, gastrite, varici esofagee, stomatite aftosa, emorragia da varici esofagee Patologie epatobiliari Comune: Iperbilirubinemia, ittero, trombosi della vena porta, insufficienza epatica, danno epatico indotto da farmaci Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Prurito, alopecia Comune Rash, secchezza della cute, eczema, rash pruritico, eritema, iperidrosi, prurito generalizzato, sudorazione notturna, lesioni della cute Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia Comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alla schiena, dolore alle estremità, dolore muscoloscheletrico, dolore alle ossa Patologie renali e urinarie Non comune Disuria Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: Piressia, affaticamento, malattia simil-influenzale, astenia, brividi, edema periferico Comune: Irritabilità, dolore, malessere, reazioni al sito di iniezione, dolore toracico non cardiaco, edema, rash al sito di iniezione, malessere toracico, prurito al sito di iniezione Esami diagnostici Comune: Aumento della bilirubina ematica, riduzione del peso, riduzione della conta delle cellule della serie bianca nel sangue, riduzione dell’emoglobina, riduzione della conta dei neutrofili, aumento dell’International normalised ratio (INR), prolungamento del tempo parziale attivato di tromboplastina, aumento del glucosio ematico, riduzione dell’albumina ematica, prolungamento del QT nell’elettrocardiogramma Popolazione dello studio clinico in SAA Patologie del sistema emolinfopoietico Comune Neutropenia, infarto splenico Disturbi del metabolismo e della nutrizione Comune Sovraccarico di ferro, appetito ridotto, ipoglicemia, aumento dell’appetito Disturbi psichiatrici Molto comune Insonnia Comune Ansietà, depressione Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea, capogiro Comune Sincope Patologie dell’occhio Comune Secchezza oculare, prurito oculare, cataratta, ittero oculare, visione offuscata, insufficienza visiva, miodesopsie Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Molto comune: Tosse, dispnea, dolore all’orofaringe, rinorrea Comune: Epistassi Patologie gastrointestinali Molto comune: Dolore addominale, diarrea, nausea Comune: Sanguinamento gengivale, vescicole della mucosa orale, dolore del cavo orale, vomito, disturbi all’addome, dolore addominale, stipsi, distensione addominale, disfagia, feci scolorite, gonfiore della lingua, disturbi della motilità intestinale, flatulenza Patologie epatobiliari Molto comune: Aumento delle transaminasi Comune: Aumento della bilirubina ematica (iperbilirubinemia), ittero Non nota: Danno epatico indotto da farmaci* * Casi di danno epatico indotto da farmaci sono stati riportati in pazienti affetti da ITP e HCV Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Ecchimosi Comune Petecchie, eruzione cutanea, prurito, orticaria, lesioni della cute, rash maculare Non comune Alterazione del colore della cute, iperpigmentazione della cute Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Artralgia, spasmi muscolari, dolore alle estremità Comune Dolore alla schiena, mialgia, dolore osseo Patologie renali e urinarie Comune Cromaturia Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune: stanchezza, neutropenia febbrile, piressia Comune: astenia, edema periferico, brividi, malessere Esami diagnostici Comune: Aumento della creatinin-fosfochinasi ematica Descrizione delle reazioni avverse selezionate Eventi trombotici/tromboembolici (ETE) In 3 studi clinici controllati e 2 non controllati, tra i pazienti adulti con ITP cronica che ricevevano eltrombopag (n=446), 17 soggetti hanno presentato un totale di 19 eventi tromboembolici, che includevano (in ordine decrescente di frequenza) trombosi venosa profonda (n=6), embolia polmonare (n=6), infarto miocardico acuto (n=2), infarto cerebrale (n=2), embolia (n=1) (vedere paragrafo 4.4). In uno studio controllato con placebo (n=288, popolazione per la valutazione della sicurezza), dopo 2 settimane di trattamento in preparazione di procedure invasive, 6 pazienti adulti su 143 (4%) con malattia epatica cronica che ricevevano eltrombopag hanno presentato 7 ETE del sistema venoso portale e 2 soggetti su 145 (1%) del gruppo trattato con placebo hanno presentato 3 ETE. Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato ETE con una conta piastrinica > 200.000/microlitro. Non sono stati identificati specifici fattori di rischio in quei soggetti che hanno presentato un ETE, ad eccezione di una conta piastrinica ≥ 200.000/microlitro (vedere paragrafo 4.4). Negli studi controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag hanno presentato ETE e 6 soggetti su 484 (1%) nel gruppo trattato con placebo hanno presentato ETE. La trombosi della vena porta è stato l’ETE più comune in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag versus < 1% per il placebo) (vedere paragrafo 4.4). I pazienti con bassi livelli di albumina (≤35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE rispetto a quelli con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni hanno avuto un rischio due volte superiore di ETE in confronto ai pazienti più giovani. Scompenso epatico (uso con interferone) I pazienti con epatite cronica da HCV con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono una terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati in pazienti trombocitopenici con infezione da HCV, lo scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) è stato riportato più frequentemente nel braccio di eltrombopag (11%) rispetto al braccio del placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, si è verificato un rischio tre volte superiore di scompenso epatico e un aumento del rischio di evento avverso fatale in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Eltrombopag deve essere somministrato a tali pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi rispetto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente controllati per i segni e i sintomi di scompenso epatico (vedere paragrafo 4.4). Trombocitopenia dopo interruzione del trattamento Nei 3 studi clinici controllati in ITP, sono state osservate riduzioni transitorie della conta piastrinica a livelli inferiori a quelli basali a seguito dell’interruzione del trattamento nell’8% del gruppo eltrombopag e nell’8% del gruppo placebo, rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). Aumento della reticolina nel midollo osseo Nell’ambito del programma, nessun paziente ha presentato evidenze di anomalie del midollo osseo clinicamente rilevanti o segni clinici che indicassero disfunzione del midollo osseo. In un ridotto numero di pazienti con ITP, il trattamento con eltrombopag è stato interrotto a causa della reticolina nel midollo osseo (vedere paragrafo 4.4). Anomalie citogenetiche Nello studio clinico a singolo braccio, in aperto nella SAA, i pazienti sono stati gli sottoposti ad aspirati di midollo osseo per la valutazione delle anomalie citogenetiche. In otto (19%) pazienti è stata riportata una nuova anomalia citogenetica, inclusi 5 pazienti in cui è stata riscontrata variazioni una alterazione del cromosoma 7. Nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), sono state rilevate anomalie citogenetiche in 4/28 (14%) e 4/62 (6%) soggetti rispettivamente. Neoplasie ematologiche In tre (7%) pazienti nello studio clinico a braccio singolo, in aperto sulla SAA è stata diagnosticata la SMD dopo il trattamento con eltrombopag, nei due studi in corso (ELT116826 e ELT116643), la SMD o la LMA è stata diagnosticata in 1/28 (4%) e 1/62 (2%) soggetti in ciascuno studio. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.