REVOLADE 28CPR RIV 25MG -Avvertenze e precauzioni

Vi è un aumentato rischio di reazioni avverse, che includono scompenso epatico potenzialmente fatale ed eventi tromboembolici, nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV con malattia epatica cronica avanzata, definita da bassi livelli di albumina ≤ 35 g/l o da un punteggio di Model for End Stage Liver Disease (MELD) ≥ 10, quando trattati con eltrombopag in associazione con una terapia a base di interferone. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di proporzione di pazienti che raggiunge la risposta virologica sostenuta (SVR) in confronto al placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Il trattamento con eltrombopag in questi pazienti deve essere iniziato solo da medici esperti nel trattamento di epatite cronica da HCV avanzata, e solo quando i rischi di trombocitopenia o della sospensione della terapia antivirale necessitano un intervento. Se il trattamento viene considerato clinicamente indicato, è richiesto un attento monitoraggio di questi pazienti. Associazione con agenti antivirali ad azione diretta La sicurezza e l’efficacia non sono state stabilite nell’associazione con agenti antivirali ad azione diretta approvati per il trattamento dell’epatite cronica da HCV. Rischio di epatotossicità La somministrazione di eltrombopag può causare anomalie della funzione epatica e epatotossicità grave, che possono essere pericolose per la vita. Negli studi clinici controllati con eltrombopag nella ITP cronica, sono stati osservati aumenti nel siero di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (vedere paragrafo 4.8). Queste alterazioni sono state per lo più lievi (Grado 1-2), reversibili e non accompagnate da sintomi clinicamente significativi che avrebbero indicato un’insufficienza della funzione epatica. Nell’ambito dei 3 studi controllati con placebo in adulti con ITP cronica, 1 paziente del gruppo placebo e 1 paziente del gruppo eltrombopag hanno presentato un’anomalia di Grado 4 nei parametri di funzionalità epatica. In due studi controllati con placebo in pazienti pediatrici (di età compresa tra 1 e 17 anni) con ITP cronica, un valore di ALT ≥ 3 volte il limite superiore della norma (x ULN) è stato evidenziato rispettivamente nel 4,7% e nello 0% dei gruppi eltrombopag e placebo. In 2 studi clinici controllati in pazienti con epatite cronica da HCV, sono state riportate ALT o AST ≥ 3 volte il limite superiore normale (upper limit of normal, ULN) rispettivamente nel 34% e nel 38% dei gruppi eltrombopag e placebo. La maggior parte dei pazienti che hanno ricevuto eltrombopag in associazione a terapia con peginterferone / ribavirina manifesteranno iperbilirubinemia indiretta. Nel complesso, una bilirubina totale ≥ 1,5 volte l’ULN è stata riportata rispettivamente nel 76% e 50% dei gruppi eltrombopag e placebo. ALT, AST e bilirubina sieriche devono essere misurate prima di iniziare eltrombopag, ogni 2 settimane durante la fase di aggiustamento della dose e mensilmente dopo aver raggiunto una dose stabile. Eltrombopag inibisce l’UDP-glucorosil-transferasi (UGT) 1A1 e il polipeptide trasportatore organico anionico (OATP) 1B1, ciò può portare a iperbilirubinemia indiretta. Se la bilirubina è elevata si deve eseguire il frazionamento. Le anomalie nei test sierici di funzionalità epatica devono essere valutate ripetendo i test entro 3-5 giorni. Se le anomalie sono confermate, i test sierici di funzionalità epatica devono essere monitorati fino a quando le anomalie si risolvono, si stabilizzano o vengono ripristinati i livelli basali. La somministrazione di eltrombopag deve essere interrotta se i livelli di ALT aumentano (≥ 3 volte l’ULN nei pazienti con funzionalità epatica normale, o ≥ 3 volte il basale o > 5 volte l’ULN, quale che sia il più basso, nei pazienti con aumenti pre-trattamento delle transaminasi) e sono: • progressivi, o • persistono per ≥ 4 settimane, o • sono accompagnati da un aumento della bilirubina diretta, o • sono accompagnati da sintomi clinici di danno epatico o evidenze di scompenso epatico. È richiesta cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con malattia epatica. Nei pazienti con ITP e SAA si deve utilizzare una dose iniziale di eltrombopag più bassa. È richiesto un attento monitoraggio quando viene somministrato a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.2). Scompenso epatico (utilizzo con interferone) Scompenso epatico nei pazienti con epatite cronica da HCV: è richiesto il monitoraggio in pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o con punteggio MELD al basale ≥ 10. I pazienti con epatite cronica da HCV e con cirrosi possono essere a rischio di scompenso epatico quando ricevono terapia con alfa interferone. In 2 studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV, è stato riportato scompenso epatico (ascite, encefalopatia epatica, emorragia da varici esofagee, peritonite batterica spontanea) più frequentemente nel braccio eltrombopag (11%) rispetto al braccio placebo (6%). Nei pazienti con bassi livelli di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 al basale, vi è stato un aumento del rischio di scompenso epatico tre volte maggiore e un aumento del rischio di eventi avversi fatali in confronto a quelli con malattia epatica meno avanzata. Inoltre, i benefici del trattamento in termini di percentuale di raggiungimento di SVR in confronto a placebo sono stati modesti in questi pazienti (specialmente per quelli con albumina al basale ≤ 35g/l) in confronto al gruppo complessivo. Eltrombopag deve essere somministrato in questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti con queste caratteristiche devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di scompenso epatico. Si deve fare riferimento al rispettivo Riassunto delle caratteristiche del prodotto di interferone per i criteri di sospensione. Eltrombopag deve essere sospeso se la terapia antivirale viene interrotta per scompenso epatico. Complicanze trombotiche/tromboemboliche In studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia a base di interferone (n=1439), 38 soggetti su 955 (4%) trattati con eltrombopag e 6 soggetti su 484 (1%) del gruppo placebo hanno presentato eventi tromboembolici (ETE). Le segnalazioni di complicanze trombotiche/tromboemboliche includevano eventi sia venosi che arteriosi. La maggioranza di ETE erano non gravi e si risolvevano entro la fine dello studio. La trombosi della vena porta è stato il più comune ETE in entrambi i gruppi di trattamento (2% nei pazienti trattati con eltrombopag in confronto a < 1% per il placebo). Non sono state osservate specifiche relazioni temporali tra l’inizio del trattamento e l’evento di ETE osservato. I pazienti con basso livello di albumina (≤ 35 g/l) o punteggio MELD ≥ 10 avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti con livelli di albumina più alti; quelli di età ≥ 60 anni avevano un rischio di ETE due volte superiore rispetto ai pazienti più giovani. Eltrombopag deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta considerazione dei benefici attesi in confronto ai rischi. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di ETE. Il rischio di ETE è risultato aumentato nei pazienti con malattia epatica cronica (chronic liver disease, CLD) trattati con eltrombopag 75 mg una volta al giorno per due settimane in preparazione a procedure invasive. Sei pazienti adulti su 143 (4%) con CLD che ricevevano eltrombopag hanno manifestato ETE (tutti a carico del sistema venoso portale) e due dei 145 soggetti (1%) del gruppo placebo hanno manifestato ETE (uno a carico del sistema venoso portale e un infarto miocardico). Cinque dei 6 pazienti trattati con eltrombopag hanno presentato complicanze trombotiche con una conta piastrinica > 200.000/microlitro ed entro 30 giorni dall’ultima dose di eltrombopag. Eltrombopag non è indicato nel trattamento della trombocitopenia nei pazienti con malattia epatica cronica in preparazione di procedure invasive. Negli studi clinici con eltrombopag nella ITP gli eventi tromboembolici sono stati osservati con conte piastriniche basse e normali. Deve essere usata cautela quando si somministra eltrombopag a pazienti con fattori di rischio noti per tromboembolismo, inclusi ma non limitati a fattori di rischio ereditari (ad esempio Fattore V di Leiden) o acquisiti (ad esempio deficit di ATIII, sindrome antifosfolipidica), età avanzata, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, neoplasie maligne, terapia contraccettiva o ormonale sostitutiva, interventi chirurgici/traumi, obesità e abitudine al fumo. La conta piastrinica deve essere monitorata attentamente e deve essere presa in considerazione la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento con eltrombopag se la conta delle piastrine supera i livelli richiesti (vedere paragrafo 4.2). Il rapporto rischio-beneficio deve essere preso in considerazione nei pazienti a rischio di eventi ETE di qualsiasi eziologia. Eltrombopag non deve essere utilizzato nei pazienti con ITP con insufficienza epatica (punteggio ChildPugh ≥ 5) a meno che il beneficio atteso superi il rischio identificato di trombosi della vena porta. Quando il trattamento viene considerato appropriato, è richiesta cautela se si somministra eltrombopag a pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Sanguinamento a seguito dell’interruzione di eltrombopag È probabile che la trombocitopenia si presenti di nuovo al momento dell’interruzione del trattamento con eltrombopag. A seguito dell’interruzione di eltrombopag, la conta piastrinica ritorna ai livelli iniziali entro 2 settimane nella maggior parte dei pazienti, ciò aumenta il rischio di sanguinamenti e in alcuni casi può portare a sanguinamenti.Questo rischio è aumentato se il trattamento con eltrombopag è interrotto in presenza di anticoagulanti ed agenti anti-piastrinici. Si raccomanda, nel caso il trattamento con eltrombopag venga interrotto, di riprendere il trattamento della ITP secondo le attuali linee guida. In aggiunta, la gestione medica può includere la cessazione della terapia anticoagulante e/o anti-piastrinica, l’inversione dell’anticoagulazione, o il supporto piastrinico. La conta piastrinica deve essere monitorata settimanalmente per 4 settimane dopo l’interruzione di eltrombopag. Negli studi clinici nell’epatite cronica da HCV, è stata riportata un’incidenza più alta di sanguinamento gastrico, inclusi casi gravi e fatali, a seguito della sospensione di peginterferone, ribavirina, ed eltrombopag. A seguito della sospensione della terapia, i pazienti devono essere monitorati per qualsiasi segno o sintomo di sanguinamento gastrico. Formazione di reticolina nel midollo osseo e rischio di fibrosi del midollo osseo Eltrombopag può aumentare il rischio di sviluppo o progressione di fibre di reticolina all’interno del midollo osseo. Come per altri agonisti del recettore della trombopoietina (TPO-R), la rilevanza di queste alterazioni non è stata ancora stabilita. Prima di iniziare eltrombopag, si deve esaminare attentamente lo striscio di sangue periferico per stabilire il livello di base delle anomalie morfologiche cellulari. Dopo l’identificazione di una dose stabile di eltrombopag, deve essere effettuato mensilmente un emocromo completo, con conta differenziale dei globuli bianchi. Se si osservano cellule immature o displastiche, si deve esaminare lo striscio di sangue periferico per la presenza di nuove anomalie morfologiche (ad esempio, globuli rossi a goccia (dacriociti) e nucleati, globuli bianchi immaturi) o di un peggioramento delle stesse o citopenia. Se il paziente sviluppa nuove anomalie morfologiche o un peggioramento delle stesse o citopenia, si deve interrompere il trattamento con eltrombopag e prendere in considerazione una biopsia midollare, comprensiva della valutazione per la fibrosi. Progressione della Sindrome Mielodisplastica (SMD) esistente Gli agonisti del TPO-R sono fattori di crescita che inducono proliferazione e differenziamento delle cellule progenitrici trombopoietiche, e produzione di piastrine. Il TPO-R è espresso in modo predominante sulla superficie delle cellule della linea mieloide. Per gli agonisti del TPO-R esiste un rischio che possano stimolare la progressione di pre-esistenti emopatie neoplastiche come la sindrome mielodisplastica. Negli studi clinici con un agonista del TPO-R in pazienti con SMD, sono stati osservati casi di aumento transitorio della conta delle cellule blastiche e sono stati riportati casi di progressione di malattia, da SMD a leucemia mieloide acuta (LMA) La diagnosi di ITP o SAA nei pazienti adulti e anziani deve essere confermata escludendo altre patologie che presentano trombocitopenia, in particolare deve essere esclusa la diagnosi di SMD. Si deve prendere in considerazione di effettuare aspirato e biopsia midollare nel corso della malattia e del trattamento, particolarmente nei pazienti di età superiore ai 60 anni, con sintomi sistemici o segni anomali quali un aumento delle cellule blastiche periferiche. L’efficacia e la sicurezza di eltrombopag non sono state stabilite per l’uso in altre condizioni di trombocitopenia, incluse la trombocitopenia indotta da chemioterapia o la SMD. Eltrombopag non deve essere utilizzato al di fuori degli studi clinici per il trattamento della trombocitopenia dovuta a SMD o a qualsiasi altra causa di trombocitopenia diversa dalle indicazioni autorizzate. Anomalie citogenetiche e progressione della SMD/LMA nei pazienti con SAA È noto che possano svilupparsi anomalie citogenetiche in pazienti con SAA. Non è noto se eltrombopag aumenti il rischio di anomalie citogenetiche nei pazienti con SAA. Nello studio clinico di fase II in cui eltrombopag è stato utilizzato nell’SAA, l’incidenza di nuove anomalie citogenetiche è stata osservata nel 19% dei pazienti [8/43 (di cui 5 presentavano alterazioni del cromosoma 7)]. Il tempo mediano durante lo studio per la comparsa di un’anomalia citogenetica è stato di 2,9 mesi. Negli studi clinici con eltrombopag nell’SAA, nel 4% dei pazienti (5/133) è stata diagnosticata una SMD. Il tempo mediano alla diagnosi dall’inizio del trattamento con eltrombopag è stato di tre mesi. Per i pazienti con SAA refrattari o fortemente pretrattati e sottoposti a precedente terapia immunosoppressiva, è consigliato l’esame del midollo osseo con aspirato per citogenetica prima di iniziare eltrombopag, a 3 mesi di trattamento e ogni 6 mesi successivamente. In caso di rilevazione di nuove anomalie citogenetiche, si deve valutare se è appropriato proseguire eltrombopag. Alterazioni oculari Cataratta è stata osservata negli studi tossicologici di eltrombopag nei roditori (vedere paragrafo 5.3). Negli studi clinici controllati nei pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV che ricevevano una terapia con interferone (n=1439), è stata riportata la progressione di una pre-esistente cataratta al basale o la comparsa di una nuova cataratta nell’8% del gruppo eltrombopag e nel 5% del gruppo placebo. Emorragie retiniche, soprattutto di Grado 1 o 2, sono state riportate nei pazienti con epatite cronica da HCV che ricevevano interferone, ribavirina ed eltrombopag (2% del gruppo eltrombopag e 2% del gruppo placebo). Le emorragie si sono verificate sulla superficie della retina (preretiniche), sotto la retina (subretiniche), o all’interno del tessuto retinico. Si raccomanda il monitoraggio oftalmologico routinario dei pazienti. Prolungamento QT/QTc Uno studio sul QTc in volontari sani alla dose di 150 mg di eltrombopag al giorno non ha mostrato un effetto clinicamente significativo sulla ripolarizzazione cardiaca. È stato riportato il prolungamento dell’intervallo QTc negli studi clinici con pazienti con ITP e con pazienti trombocitopenici con epatite cronica da HCV. Il significato clinico di questi casi di prolungamento del QTc non è noto. Perdita della risposta ad eltrombopag Una perdita della risposta o un fallimento nel mantenere la risposta piastrinica al trattamento con eltrombopag entro l’intervallo terapeutico raccomandato deve attivare la ricerca dei fattori causali, incluso un aumento della reticolina nel midollo osseo. Popolazione pediatrica Le avvertenze e precauzioni per ITP sopra menzionate sono applicate anche alla popolazione pediatrica. Interferenze con esami di laboratorio Eltrombopag è molto colorato e quindi ha il potenziale per interferire con alcuni esami di laboratorio. Nei pazienti che assumono Revolade sono state segnalate alterazioni del colore del siero e interferenze con i tests della bilirubina totale e della creatinina. Se i risultati di laboratorio e le osservazioni cliniche sono incoerenti, ripetere il test utilizzando un altro metodo può aiutare a determinare la validità del risultato.