Repaglinide Sandoz è indicato nei pazienti con diabete tipo 2 (Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente - NIDDM) la cui iperglicemia non può più essere controllata in modo soddisfacente tramite la dieta, la riduzione del peso e l’esercizio fisico. Repaglinide Sandoz è anche indicato in combinazione con metformina nei pazienti con diabete tipo 2 che non vengono controllati in modo soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, al fine di ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

Scheda tecnica (RCP) Eccipienti:

Alcune sostanze attive sono noti per influenzare il metabolismo del glucosio. Il medico deve pertanto tener conto di possibili interazioni. I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata in prevalenza dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. I dati clinici da volontari sani confermano che il CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide, mentre il CYP3A4 riveste un ruolo minore, anche se il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 viene inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, possono essere alterati da principi attivi che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria o induttiva. Deve essere prestata particolare attenzione quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 vengono somministrati in concomitanza con la repaglinide.Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l’assorbimento epatico attivo (OATP1B1 proteina trasportatrice di anioni organici). I principi attivi che inibiscono OATP1B1 possono parimenti possedere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche della repaglinide, come è stato dimostrato per ciclosporina (vedere di seguito). Le seguenti sostanze possono aumentare e/o prolungare l’effetto ipoglicemizzante della repaglinide: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO), beta-bloccanti non selettivi, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), salicilati, FANS, octreotide, alcool e steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante del gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) ha aumentato l’AUC della repaglinide di 8,1 volte e la C_max di 2,4 volte nei volontari sani. L’emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore, con un conseguente possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante della repaglinide, e a causa dell’assunzione del gemfibrozil la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte. L’uso concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante del trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) aumenta l’AUC, la C_max e il t½ di repaglinide (rispettivamente di 1,6 volte, 1,4 volte e 1,2 volte), senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose della repaglinide inferiore a quella terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso concomitante di trimetoprim con repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico (vedere il paragrafo 4.4). La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ma anche del CYP2C8, agisce sia come induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con la rifampicina (600 mg), seguito dalla somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 4 mg) al settimo giorno ha diminuito del 50% l’AUC (effetto combinato di induzione e inibizione). Quando la repaglinide è stata somministrata 24 ore dopo l’ultima dose della rifampicina è stata osservata una riduzione dell’AUC della repaglinide dell’80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e repaglinide può rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide, da definirsi tramite accurato monitoraggio della glicemia sia all’inizio del trattamento con la rifampicina (inibizione acuta), sia all’atto della somministrazione delle dosi successive (combinazione di inibizione e induzione) sia all’atto della sospensione del trattamento (solo induzione) e fino a circa due settimane dopo la sospensione della rifampicina, quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori, per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni, possano avere un effetto simile. L’effetto del ketoconazolo, un prototipo dei potenti e competitivi inibitori del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti sani. La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo ha aumentato l’AUC e la C_max della repaglinide di 1,2 volte, con i profili delle concentrazioni glicemiche alterati di meno dell’8% quando somministrato in modo concomitante (una singola dose di 4 mg della repaglinide). È stata studiata anche la somministrazione concomitante di 100 mg dell’itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, nei volontari sani, la quale ha provocato un aumento dell’AUC di 1,4 volte. Non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio nei volontari sani. In uno studio sull’interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di 250 mg della claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d’azione, ha aumentato lievemente l’AUC della repaglinide di 1,4 volte e la C_max di 1,7 volte e ha aumentato l’AUC incrementale media dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. L’esatto meccanismo di tale interazione non è chiaro. In uno studio condotto su volontari sani la somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) e della ciclosporina (dosi ripetute di 100 mg) ha aumentato l’AUC e la C_max rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l’interazione con dosaggi della repaglinide superiori a 0,25 mg, l’uso concomitante di ciclosporina con la repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere il paragrafo 4.4). Gli agenti β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina, tutti substrati del CYP3A4, con la repaglinide non ha alterato in modo significativo i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche di digossina, teofillina o warfarin allo steady state, quando somministrata a volontari sani. Pertanto, nel caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci non è necessario effettuare alcun aggiustamento di dosaggio. Le seguenti sostanze possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante della repaglinide: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi prodotti medicinali vengono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide il paziente deve essere controllato attentamente per eventuali alterazioni nel controllo della glicemia. Quando la repaglinide viene usata con altri prodotti medicinali secreti principalmente attraverso la bile devono essere prese in considerazione potenziali interazioni.

Scheda tecnica (RCP) Composizione:

Ogni compressa contiene: 0,5 mg/1 mg/2 mg di repaglinide. Per la lista completa degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.