Riassunto del profilo di sicurezza PROTELOS è stato studiato in sperimentazioni cliniche che hanno coinvolto circa 8.000 persone. La sicurezza a lungo termine è stata valutata con studi di fase III, in donne in postmenopausa con osteoporosi, trattate fino a 60 mesi con 2 g/die di ranelato di stronzio (n=3.352) o con placebo (n=3.317). L’età media, al momento dell’inclusione, era di 75 anni e il 23% delle pazienti arruolate aveva un’età compresa tra 80 e 100 anni. In un’analisi combinata degli studi randomizzati controllati con placebo in pazienti osteoporotiche postmenopausali, le più comuni reazioni avverse sono state nausea e diarrea, generalmente riferite all’inizio del trattamento, senza differenza apprezzabile tra i gruppi nelle fasi successive. L’interruzione della terapia è dovuta principalmente alla nausea. Non sono state riscontrate differenze nella natura delle reazioni avverse tra i gruppi di trattamento, a prescindere dal fatto che l’età delle pazienti fosse inferiore o superiore a 80 anni al momento dell’inclusione. Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse sono state riportate durante gli studi clinici e/o durante l’utilizzo post–marketing del ranelato di stronzio. Le reazioni avverse sono elencate qui di seguito, usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 fino a <1/10); non comune (≥1/1.000 fino a <1/100); raro (≥1/10.000 fino a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non comune	Linfoadenopatia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
	Raro	Insufficienza del midollo osseo#
		Eosinofilia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipercolesterolemia
Disturbi psichiatrici	Comune	Insonnia
	Non comune	Stato confusionale
Patologie del sistema nervoso	Comune	Cefalea
		Disturbi della coscienza
		Perdita della memoria
		Capogiri
		Parestesia
	Non comune	Crisi convulsive
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Comune	Vertigini
Patologie cardiache	Comune	Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Comune	Tromboembolismo venoso (TEV)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Comune	Iperreattività bronchiale
Patologie gastrointestinali	Comune	Nausea
		Diarrea e feci molli
		Vomito
		Dolore addominale
		Dolore gastrointestinale
		Reflusso gastroesofageo
		Dispepsia
		Costipazione
		Flatulenza
	Non comune	Irritazione della mucosa orale (stomatiti e/o ulcerazioni della bocca)
		Secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	Comune	Epatite
	Non comune	Aumento delle transaminasi sieriche (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Reazioni cutanee di ipersensibilità (rash, prurito, orticaria, angioedema)§
	Comune	Eczema
	Non comune	Dermatite
		Alopecia
	Raro	Reazioni avverse con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4)#
	Molto raro	Gravi reazioni cutanee avverse (SCARs): sindrome di Stevens–Johnson e necrolisi epidermica tossica* (vedere paragrafo 4.4) #
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Dolore muscoloscheletrico (spasmo muscolare, mialgia, dolore alle ossa, artralgia e dolore alle estremità)§
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Comune	Edema periferico
	Non comune	Piressia (in associazione con reazioni cutanee di ipersensibilità)
		Malessere
Esami diagnostici	Comune	Aumento della creatin fosfokinasi ematica (CPK)a

^§ La frequenza negli studi clinici era simile nel gruppo farmaco e nel gruppo placebo. * Riportato come raro nei paesi asiatici. # Per le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, il limite superiore dell’intervallo di confidenza del 95% non è superiore a 3/X con X che rappresenta la dimensione totale del campione desunta da tutti gli studi clinici e gli studi rilevanti. ^a Frazione muscolo–scheletrica > 3 volte del limite superiore del range normale. Nella maggior parte dei casi, questi valori si sono normalizzati spontaneamente senza alcun cambiamento della terapia. Descrizione delle reazioni avverse selezionate Tromboembolismo venoso Negli studi di fase III, l’incidenza annuale di eventi di tromboembolia venosa (TEV) osservata in 5 anni è stata approssimativamente dello 0,7 % con un rischio relativo di 1,4 (95% IC = [1,0; 2,0]) nelle pazienti trattate con ranelato di stronzio rispetto al placebo (vedere paragrafo 4.4). Infarto del miocardio In un’analisi combinata di studi clinici randomizzati controllati con placebo in pazienti osteoporotiche postmenopausali, è stato osservato un aumento significativo di infarto del miocardio nelle pazienti trattate con ranelato di stronzio rispetto alle pazienti a cui è stato somministrato il placebo (1,7% rispetto a 1,1 %), con un rischio relativo di 1,6 (95% IC = [1,07; 2,38]). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle sospette reazioni avverse che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito web: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili dell’Agenzia Italiana del Farmaco.