Adulti Triplice terapia Fare riferimento al RCP di boceprevir. Duplice terapia e monoterapia Riassunto del profilo di sicurezza Le più comuni reazioni avverse negli adulti correlate al trattamento riportate nel corso degli studi clinici con PegIntron in associazione con ribavirina, riscontrate in più della metà dei soggetti in studio, sono state affaticamento, cefalea e reazione al sito di iniezione. Altre reazioni avverse riportate in più del 25% dei soggetti comprendevano nausea, brividi, insonnia, anemia, piressia, mialgia, astenia, dolore, alopecia, anoressia, diminuzione del peso, depressione, rash e irritabilità. Le reazioni avverse riportate più frequentemente sono state per lo più di gravità da lieve a moderata e sono state gestite senza necessità di modificare le dosi o interrompere la terapia. Affaticamento, alopecia, prurito, nausea, anoressia, diminuzione del peso, irritabilità e insonnia si sono verificati in una percentuale notevolmente più bassa nei pazienti trattati con PegIntron in monoterapia rispetto a quelli trattati con la terapia di associazione (vedere Tabella 6). Tabella delle reazioni avverse Le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento sono state riportate negli adulti negli studi clinici o nel periodo successivo alla commercializzazione nei pazienti trattati con peginterferone alfa-2b, compresi PegIntron in monoterapia o PegIntron/ribavirina. Queste reazioni sono elencate nella Tabella 6 suddivise per classificazione per sistemi e organi e frequenza molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità. Tabella 6 Reazioni avverse riportate negli adulti nel corso degli studi clinici o nel periodo successivo alla commercializzazione nei pazienti trattati con peginterferone alfa2b, compresa la monoterapia con PegIntron o PegIntron + ribavirina

Infezioni ed infestazioni
Molto comune:	Infezione virale*, faringite*
Comune:	Infezione batterica (inclusa sepsi), infezione fungina, influenza, infezione delle alte vie respiratorie, bronchite, herpes simplex, sinusite, otite media, rinite
Non comune:	Infezione al sito di iniezione, infezione delle basse vie respiratorie
Non nota:	Riattivazione dell’epatite B in pazienti con co-infezione da HCV/HBV
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Anemia, neutropenia
Comune:	Anemia emolitica, leucopenia, trombocitopenia, linfoadenopatia
Molto raro:	Anemia aplastica
Non nota:	Aplasia delle cellule della serie rossa
Disturbi del sistema immunitario
Non comune:	Ipersensibilità al medicinale
Raro:	Sarcoidosi
Non nota:	Reazioni acute di ipersensibilità compresi angioedema, anafilassi e reazioni anafilattiche compreso shock anafilattico, porpora idiopatica trombocitopenica, porpora trombotica trombocitopenica, lupus eritematoso sistemico
Patologie endocrine
Comune:	Ipotiroidismo, ipertiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia
Comune:	Ipocalcemia, iperuricemia, disidratazione, aumento dell’appetito
Non comune:	Diabete mellito, ipertrigliceridemia
Raro:	Chetoacidosi diabetica
Disturbi psichiatrici
Molto comune:	Depressione, ansia*, labilità emotiva*, concentrazione ridotta, insonnia
Comune:	Aggressione, agitazione, rabbia, umore alterato, comportamento anormale, nervosismo, disturbi del sonno, diminuzione della libido, apatia, sogni insoliti, pianto
Non comune:	Suicidio, tentativi di suicidio, ideazione suicidaria, psicosi, allucinazioni, attacchi di panico
Raro:	Disturbo bipolare
Non nota:	Ideazione omicida, mania
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Cefalea, capogiri
Comune:	Amnesia, diminuzione della memoria, sincope, emicrania, atassia, confusione, nevralgia, parestesia, ipoestesia, iperestesia, ipertonia, sonnolenza, disturbi dell’attenzione, tremori, disgeusia
Non comune:	Neuropatia, neuropatia periferica
Raro:	Convulsione
Molto raro:	Emorragia cerebrovascolare, ischemia cerebrovascolare, encefalopatia
Non nota:	Paralisi facciale, mononeuropatie
Patologie dell’occhio
Comune:	Disturbi visivi, visione offuscata, fotofobia, congiuntivite, irritazione agli occhi, disordine lacrimale, dolore agli occhi, occhio secco
Non comune:	Essudati retinici
Raro:	Perdita dell’acuità visiva o del campo visivo, emorragie retiniche, retinopatie, occlusione arteriosa o venosa retinica, nevrite ottica, papilledema, edema maculare
Non nota:	Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Diminuzione/perdita dell’udito, tinnito, vertigini
Non comune:	Dolore all’orecchio
Patologie cardiache
Comune:	Palpitazioni, tachicardia
Non comune:	Infarto del miocardio
Raro:	Insufficienza cardiaca congestizia, cardiomiopatia, aritmia, pericardite
Molto raro:	Ischemia cardiaca
Non nota:	Effusione pericardica
Patologie vascolari
Comune:	Ipotensione, ipertensione, vampate di calore
Raro:	Vasculiti
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Molto comune:	Dispnea*, tosse*
Comune:	Disfonia, epistassi, disturbi respiratori, congestione del tratto respiratorio, congestione dei seni, congestione nasale, rinorrea, aumento della secrezione delle alte vie, dolore faringolaringeo
Molto raro:	Malattia polmonare interstiziale
Non nota:	Fibrosi polmonare, ipertensione arteriosa polmonare#
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Vomito*, nausea, dolore addominale, diarrea, secchezza della bocca*
Comune:	Dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, ulcerazioni della bocca, glossodinia, sanguinamento gengivale, costipazione, flatulenza, emorroidi, cheilite, distensione addominale, gengivite, glossite, disturbi dentali
Non comune:	Pancreatite, dolore del cavo orale
Raro:	Colite ischemica
Molto raro:	Colite ulcerativa
Non nota:	Pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliari
Comune:	Iperbilirubinemia, epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Alopecia, prurito*, secchezza della pelle*, rash *
Comune:	Psoriasi, reazione di fotosensibilità, rash maculopapulare, dermatite, rash eritematoso, eczema, sudorazione notturna, iperidrosi, acne, foruncolosi, eritema, orticaria, alterazione della consistenza del capello, alterazioni alle unghie
Raro:	Sarcoidosi cutanea
Molto raro:	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi tossica epidermica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Mialgia, artralgia, dolore muscoloscheletrico
Comune:	Artrite, dolore alla schiena, spasmi muscolari, dolore alle estremità
Non comune:	Dolore alle ossa, debolezza muscolare
Raro:	Rabdomiolisi, miosite, artrite reumatoide
Patologie renali e urinarie
Comune:	Minzione frequente, poliuria, anomalie urinarie
Raro:	Danno renale, insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:	Amenorrea, dolore al seno, menorragia, disturbi mestruali, disturbi ovarici, disturbi vaginali, disfunzione sessuale, prostatite, disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Reazione al sito di iniezione*, infiammazione al sito di iniezione, affaticamento, astenia, irritabilità, brividi, piressia, sintomi di tipo influenzale, dolore
Comune:	Dolore toracico, fastidio al torace, dolore al sito di iniezione, malessere, edema facciale, edema periferico, sensazione di malessere, sete
Raro:	Necrosi al sito di iniezione
Esami diagnostici
Molto comune:	Calo ponderale

* Queste reazioni avverse erano comuni (≥1/100, <1/10) negli studi clinici in pazienti trattati con PegIntron in monoterapia. # Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare. Descrizione di reazioni avverse selezionate negli adulti La maggior parte dei casi di neutropenia e trombocitopenia è stata di grado lieve (grado 1 o 2 della scala WHO). Si sono verificati alcuni casi di neutropenia di maggiore gravità in pazienti trattati con le dosi raccomandate di PegIntron in associazione con ribavirina (grado 3 della scala WHO: 39 su 186 [21%]; e grado 4 della scala WHO: 13 su 186 [7%]). In uno studio clinico, circa l’1,2% dei pazienti trattati con PegIntron o con interferone alfa-2b in associazione alla ribavirina, ha riportato, durante il trattamento, eventi psichiatrici che li hanno messi in pericolo di vita. Questi eventi comprendevano pensieri suicidi e messa in atto degli stessi (vedere paragrafo 4.4). Gli eventi avversi cardiovascolari, per lo più aritmie, sono apparsi per lo più correlati con preesistente patologia cardiovascolare e precedente terapia con agenti cardiotossici (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata raramente cardiomiopatia, che può essere reversibile dopo interruzione di interferone alfa, in pazienti senza precedenti esperienze di patologia cardiaca. Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa. Disturbi oftalmici che sono stati raramente osservati con interferoni alfa includono retinopatie (incluso edema maculare), emorragie retiniche, occlusione arteriosa o venosa retinica, essudati retinici, diminuzione dell’acuità visiva o del campo visivo, nevrite ottica e papilledema (vedere paragrafo 4.4). È stata riportata con interferoni alfa una gran varietà di patologie autoimmuni e disturbi immunomediati, tra cui disturbi tiroidei, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide (nuova o aggravata), porpora trombocitopenica idiopatica e trombotica, vasculite, neuropatie comprendenti mononeuropatie e sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (vedere anche paragrafo 4.4). Pazienti co-infettati con HCV/HIV Riassunto del profilo di sicurezza Nei pazienti co-infettati con HCV/HIV trattati con PegIntron in associazione con ribavirina, altri effetti indesiderati (non riportati nei pazienti mono-infettati) riportati negli studi più ampi, con una frequenza > 5% sono stati: candidiasi orale (14%), lipodistrofia acquisita (13%), diminuzione dei linfociti CD4 (8%), diminuzione dell’appetito (8%), aumento della gamma-glutamiltransferasi (9%), dolore alla schiena (5%), aumento di amilasi nel sangue (6%), aumento dell’acido lattico nel sangue (5%), epatite citolitica (6%), aumento della lipasi (6%) e dolore agli arti (6%). Descrizione di reazioni avverse selezionate Tossicità mitocondriale Tossicità mitocondriale e acidosi lattica sono state segnalate in pazienti HIV positivi che ricevevano un regime di NRTI e ribavirina associata per la co-infezione da HCV (vedere paragrafo 4.4). Valori di laboratorio in pazienti co-infettati con HCV/HIV Sebbene tossicità ematologiche come neutropenia, trombocitopenia e anemia si siano verificate più frequentemente nei pazienti co-infettati con HCV/HIV, la maggior parte di esse può essere risolta con una modifica della dose e raramente è stata necessaria una prematura interruzione del trattamento (vedere paragrafo 4.4). Anomalie ematologiche sono state riportate più frequentemente in pazienti in trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina rispetto ai pazienti in trattamento con interferone alfa-2b in associazione con ribavirina. Nello Studio 1 (vedere paragrafo 5.1), una diminuzione dei livelli della conta assoluta dei neutrofili sotto 500 cell/mm³è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti e una diminuzione delle piastrine sotto 50.000/mm³è stata osservata nel 4% (8/194) dei pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina. Anemia (emoglobina < 9,4 g/dl) è stata riportata nel 12% (23/194) dei pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina. Diminuzione dei linfociti CD4 Il trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina è stato associato con una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ entro le prime 4 settimane senza una riduzione nella percentuale delle cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito di riduzione della dose o interruzione della terapia. L’uso di PegIntron in associazione con ribavirina non ha avuto un evidente impatto negativo sul controllo della viremia HIV durante la terapia o il follow-up. Limitati dati di sicurezza (N = 25) sono disponibili nei pazienti co-infettati con conta delle cellule CD4+ < 200/mcl (vedere paragrafo 4.4). Fare riferimento al RCP relativo ai medicinali antiretrovirali che devono essere somministrati in concomitanza alla terapia HCV per conoscere e trattare la tossicità specifica di ciascun medicinale e il potenziale sovrapporsi di tossicità con PegIntron in associazione con ribavirina. Popolazione pediatrica Riassunto del profilo di sicurezza In uno studio clinico condotto in 107 pazienti bambini e adolescenti (dai 3 ai 17 anni di età) trattati con la terapia di associazione PegIntron e ribavirina, modifiche del dosaggio sono state necessarie nel 25% dei pazienti più comunemente a causa di anemia, neutropenia e perdita di peso. In generale il profilo degli eventi avversi nei bambini e adolescenti era simile a quello osservato negli adulti, anche se esiste una preoccupazione specifica per i bambini che riguarda l’inibizione della crescita. Durante la terapia di associazione fino a 48 settimane con PegIntron e ribavirina è stata osservata inibizione della crescita che in alcuni pazienti ha dato luogo ad una riduzione della statura (vedere paragrafo 4.4). La perdita di peso e l’inibizione della crescita sono risultate molto comuni durante il trattamento (alla fine del trattamento, il decremento medio rispetto al basale dei percentili di peso e altezza è stato di 15 percentili e 8 percentili rispettivamente), e la velocità di crescita è risultata inibita (< 3° percentile nel 70% dei pazienti). Alla fine della settimana 24 di follow-up dopo il trattamento, il decremento medio rispetto al basale nei percentili di peso e altezza è risultato ancora di 3 percentili e 7 percentili rispettivamente, e il 20% dei bambini ha continuato ad avere inibizione della crescita (velocità di crescita < 3° percentile). Novantaquattro dei 107 soggetti sono stati arruolati in uno studio di follow-up a lungo termine di 5 anni. Gli effetti sulla crescita sono stati minori in quei soggetti trattati per 24 settimane rispetto a quelli trattati per 48 settimane. Dal pretrattamento alla fine del follow-up a lungo termine tra i soggetti trattati per 24 o 48 settimane, il decremento percentile in altezza per età è stato rispettivamente di 1,3 e 9,0 percentili. Il ventiquattro percento dei soggetti (11/46) trattato per 24 settimane e il 40% dei soggetti (19/48) trattato per 48 settimane hanno avuto un decremento percentile in altezza per età > 15 dal pretrattamento alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni rispetto ai percentili basali pretrattamento. L’undici percento dei soggetti (5/46) trattato per 24 settimane e il 13% dei soggetti (6/48) trattato per 48 settimane hanno mostrato un decremento in altezza per età > 30 percentili dal pretrattamento basale alla fine del follow-up a lungo termine di 5 anni. Per quanto riguarda il peso, dal pretrattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il peso per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,3 e 5,5 percentili tra i soggetti trattati per 24 settimane o 48 settimane. Per quanto riguarda il BMI, dal pretrattamento alla fine del follow-up a lungo termine, e il BMI per età i percentili erano diminuiti rispettivamente di 1,8 e 7,5 percentili tra i soggetti trattati per 24 settimane o 48 settimane. La diminuzione percentile nell’altezza media ad 1 anno del periodo di follow-up a lungo termine è stata più marcata nei bambini in età prepuberale. La diminuzione di altezza, peso e BMI zscore osservata durante la fase di trattamento rispetto alla popolazione normale non è stata completamente recuperata alla fine del periodo di follow-up a lungo termine per i bambini trattati con 48 settimane di terapia (vedere paragrafo 4.4). Nella fase di trattamento di questo studio le reazioni avverse più prevalenti in tutti i soggetti sono state piressia (80%), mal di testa (62%), neutropenia (33%), stanchezza (30%), anoressia (29%) ed eritema al sito di iniezione (29%). Solo 1 soggetto ha interrotto la terapia a seguito di una reazione avversa (trombocitopenia). La maggior parte delle reazioni avverse segnalate durante lo studio erano lievi o moderate. Gravi reazioni avverse sono state riportate nel 7% (8/107) di tutti i soggetti e includevano dolore al sito di iniezione (1%), dolore alle estremità (1%), mal di testa (1%), neutropenia (1%) e piressia (4%). Importanti rezioni avverse correlate al trattamento riportate in questa popolazione di pazienti sono state: nervosismo (8%), aggressività (3%), rabbia (2%), umore depresso/depressione (4%) e ipotiroidismo (3%) e 5 soggetti sono stati trattati con levotiroxina per presenza di ipotiroidismo/TSH elevato. Tabella delle reazioni avverse Nel corso dello studio clinico in pazienti bambini e adolescenti sono state riportate le seguenti reazioni avverse correlate al trattamento con PegIntron in associazione con ribavirina. Queste reazioni sono elencate nella Tabella 7 suddivise per classificazione per sistemi e organi e frequenza (molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Tabella 7 Reazioni avverse riportate molto comunemente, comunemente e non comunemente nel corso dello studio clinico in pazienti bambini e adolescenti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina

Infezioni ed infestazioni
Comune:	Infezione fungina, influenza, herpes orale, otite media, faringite streptococcica, nasofaringite, sinusite
Non comune:	Polmonite, ascariasi, enterobiasi, herpes zoster, cellulite, infezione del tratto urinario, gastroenterite
Patologie del sistema emolinfopoietico
Molto comune:	Anemia, leucopenia, neutropenia
Comune:	Trombocitopenia, linfadenopatia
Patologie endocrine
Comune:	Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune:	Anoressia, diminuzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici
Comune:	Ideazione suicidaria§, tentativo di suicidio§, depressione, aggressività, labilità affettiva, rabbia, agitazione, ansia, umore alterato, irrequietezza, nervosismo, insonnia
Non comune:	Comportamento anormale, umore depresso, disturbi emotivi, paura, incubo
Patologie del sistema nervoso
Molto comune:	Mal di testa, capogiri
Comune:	Disgeusia, sincope, disturbi dell’attenzione, sonnolenza, scarsa qualità del sonno
Non comune:	Nevralgia, letargia, parestesia, ipoestesia, iperattività psicomotoria, tremore
Patologie dell’occhio
Comune:	Dolore agli occhi
Non comune:	Emorragia congiuntivale, prurito oculare, cheratite, visione offuscata, fotofobia
Patologie dell’orecchio e del labirinto
Comune:	Vertigini
Patologie cardiache
Comune:	Palpitazioni, tachicardia
Patologie vascolari
Comune:	Vampate
Non comune:	Ipotensione, pallore
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Comune:	Tosse, epistassi, dolore laringofaringeo
Non comune:	Dispnea, fastidio nasale, rinorrea
Patologie gastrointestinali
Molto comune:	Dolore addominale, dolore all’addome superiore, vomito, nausea
Comune:	Diarrea, stomatite aftosa, cheilosi, ulcerazione della bocca, disturbi di stomaco, dolore orale
Non comune:	Dispepsia, gengivite
Patologie epatobiliari
Non comune:	Epatomegalia
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:	Alopecia, pelle secca
Comune:	Prurito, rash, rash eritematoso, eczema, acne, eritema
Non comune:	Reazione di fotosensibilità, rash maculo-papulare, esfoliazione della pelle, disturbi della pigmentazione, dermatite atopica, scoloramento della pelle
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:	Mialgia, artralgia
Comune:	Dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremità, dolore alla schiena
Non comune:	Contrattura muscolare, spasmi muscolari
Patologie renali e urinarie
Non comune:	Proteinuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Non comune:	Femmine: Dismenorrea
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:	Eritema al sito di iniezione, affaticamento, piressia, rigidità, malattia simil-influenzale, astenia, dolore, malessere, irritabilità
Comune:	Reazione al sito di iniezione, prurito al sito di iniezione, rash al sito di iniezione, secchezza al sito di iniezione, dolore al sito di iniezione, sensazione di freddo
Non comune:	Dolore toracico, fastidio al torace, dolori facciali
Esami diagnostici
Molto comune:	Diminuzione del tasso di crescita (diminuzione rispetto all’età dell’altezza e/o del peso)
Comune:	Aumento dei valori nel sangue dell’ormone stimolante la tiroide, aumentata tireoglobulina
Non comune:	Anticorpo anti-tiroide positivo
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Non comune:	Contusione

^§effetto della classe dei prodotti contenenti interferoni-alfa - riportato con la terapia standard di interferone in pazienti adulti e pediatrici; riportato con PegIntron nei pazienti adulti. Descrizione di reazioni avverse selezionate nei bambini e negli adolescenti Molte delle variazioni nei valori di laboratorio osservate negli studi clinici con PegIntron/ribavirina sono state lievi o moderate. Diminuzioni nei valori di emoglobina, globuli bianchi, piastrine, neutrofili e aumenti nei valori di bilirubina possono richiedere riduzioni della dose o interruzione permanente della terapia (vedere paragrafo 4.2). Anche se i cambiamenti nei valori di laboratorio sono stati osservati in alcuni pazienti trattati con PegIntron in associazione con ribavirina nello studio clinico, entro poche settimane dal termine della terapia, i valori sono ritornati ai livelli basali. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite l’Agenzia Italiana del Farmaco, sito web: http://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.