Riassunto del profilo di sicurezza Epatite Cronica B in pazienti adulti Nelle sperimentazioni cliniche che prevedevano 48 settimane di trattamento e 24 settimane di follow-up, il profilo di sicurezza di Pegasys nella CHB è risultato simile a quello osservato nella CHC. Fatta eccezione per la piressia, la frequenza della maggior parte delle reazioni avverse segnalate si è rivelata notevolmente inferiore nei pazienti affetti da CHB trattati con Pegasys in monoterapia rispetto ai pazienti affetti da CHC trattati con Pegasys in monoterapia (vedere Tabella 9). Durante gli studi, l’88% dei pazienti trattati con Pegasys e il 53% di quelli appartenenti al gruppo di confronto lamivudina hanno manifestato eventi avversi, mentre il 6% e il 4% dei pazienti trattati rispettivamente con Pegasys e lamivudina hanno sviluppato eventi avversi gravi. Il 5% dei pazienti ha abbandonato la terapia con Pegasys a causa di eventi avversi o anomalie di laboratorio, mentre meno dell’1% dei pazienti ha cessato il trattamento con lamivudina per le stesse ragioni. Il tasso di abbandono dei pazienti con cirrosi è risultato simile a quello riscontrato nella popolazione globale in ciascun gruppo di trattamento. Epatite cronica C in pazienti adulti La frequenza e la gravità delle reazioni avverse più comunemente segnalate con Pegasys sono simili a quelle segnalate con interferone alfa-2a (vedere Tabella 9). Le reazioni avverse più frequentemente segnalate con Pegasys 180 mcg erano per la maggior parte di gravità da lieve a moderata ed erano trattabili senza dover modificare le dosi o sospendere la terapia. Epatite cronica C in pazienti precedentemente non responsivi Nel complesso il profilo di sicurezza di Pegasys in associazione con ribavirina in pazienti precedentemente non responsivi è stato simile a quello dei pazienti mai trattati in precedenza. In uno studio clinico condotto su pazienti non responsivi a una precedente terapia con interferone alfa-2b pegilato/ribavirina, che ha esposto i pazienti a 48 o 72 settimane di trattamento, la frequenza della sospensione del trattamento per eventi avversi o anomalie di laboratorio derivanti dal trattamento con Pegasys e ribavirina è stata rispettivamente del 6% e del 7% nel braccio di trattamento per 48 settimane e rispettivamente del 12% e 13% nel braccio di trattamento per 72 settimane. Analogamente, per i pazienti con cirrosi o transizione a cirrosi, la frequenza della sospensione del trattamento con Pegasys e ribavirina è stata più elevata nei bracci di trattamento di 72 settimane (13% e 15%) rispetto ai bracci di trattamento di 48 settimane (6% e 6%). I pazienti che si erano ritirati dalla precedente terapia con interferone pegilato alfa-2b/ribavirina per tossicità ematologica sono stati esclusi dallo studio. In un altro studio clinico i pazienti non responsivi con fibrosi avanzata o cirrosi (punteggio di Ishak di 3-6) e una bassa conta piastrinica al basale (50.000 cellule/mm³) sono stati trattati per 48 settimane. Le anomalie ematologiche evidenziate da test di laboratorio che si sono osservate nel corso delle prime 20 settimane dello studio includevano anemia (il 26% dei pazienti ha manifestato un livello dell’emoglobina <10 g/dl), neutropenia (il 30% ha manifestato un valore di CAN <750 cellule/mm³) e trombocitopenia (il 13% ha manifestato una conta piastrinica <50000 cellule /mm³) (vedere paragrafo 4.4). Epatite cronica C e co-infezione da HIV In pazienti con coinfezione da HIV-HCV, i profili clinici di reazione avversa riportati in seguito al trattamento con Pegasys, in monoterapia o in associazione con ribavirina, erano simili a quelli osservati in pazienti monoinfettati da HCV. Nei pazienti affetti da HIV-HCV trattati con Pegasys in associazione con ribavirina altri effetti indesiderati sono stati riportati in ≥ 1% fino a ≤ 2% dei pazienti: iperlattacidemia/acidosi lattica, influenza, polmonite, labilità emotiva, apatia, tinnito, dolore faringolaringeo, cheilite, lipodistrofia acquisita e cromaturia. Il trattamento con Pegasys è stato associato ad una diminuzione della conta assoluta delle cellule CD4+ nelle prime 4 settimane, non accompagnata da una riduzione della percentuale di cellule CD4+. La diminuzione della conta delle cellule CD4+ era reversibile a seguito della riduzione della dose o della sospensione della terapia. L’impiego di Pegasys non ha avuto alcun impatto negativo osservabile sul controllo della viremia dell’HIV sia durante la terapia che al follow-up. Dati limitati sulla sicurezza sono disponibili per quanto riguarda i pazienti coinfettati con conta delle cellule CD4+ <200/mcl. Lista tabulata delle reazioni avverse La Tabella 9 riassume gli effetti indesideratisegnalati con Pegasys in monoterapia in pazienti adulti affetti da epatite cronica B o epatite cronica C e con Pegasys in associazione con ribavirina per pazienti con epatite cronica C. Gli effetti indesiderati riportati negli studi clinici sono raggruppati in accordo alla frequenza come segue: molto comuni (≥ 1/10), comuni (≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (≥ 1/1000 a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 a < 1/1000), molto rari (< 1/10.000). Per report spontanei di effetti indesiderati provenienti dall’esperienza post-marketing, la frequenza non è nota (non è possibile stimarla dai dati disponibili). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di severità. Tabella 9: Effetti indesiderati riportati con Pegasys in monoterapia per CHB o CHC o in associazione con ribavirina per pazienti con CHC negli studi clinici o nell’esperienza Post-Marketing

Classificazione Sistemica Organica	Molto comuni	Comuni	Non comuni	Rari	Molto rari	Frequenza non nota
Infezioni ed infestazioni		Bronchite infezione delle vie aeree superiori, candidosi orale, herpes simplex, infezioni micotiche, virali e batteriche	Polmonite, infezione cutanea	Endocardite, otite esterna		Sepsi
Tumori benigni e maligni			Tumore epatico
Patologie del sistema emolinfopoietico		Trombocitopenia, anemia, linfodenopatia		Pancitopenia	Anemia aplastica	Aplasia pura dei globuli rossi
Disturbi del sistema immunitario			Sarcoidosi, tiroidite	Anafilassi, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide	Porpora trombocitopenica idiopatica o trombotica	Rigetto di trapianto di fegato e rene, Malattia di Vogt-Koyanagi-Harada
Patologie endocrine		Ipotiroidismo, ipertiroidismo	Diabete	Chetoacidosi diabetica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia		Disidratazione
Disturbi psichiatrici	Depressione*, ansia, insonnia*	Aggressività, alterazione dell’umore Disturbi emozionali, nervosismo, diminuzione del desiderio sessuale	Ideazione suicidaria, allucinazioni	Suicidio, disturbi psicotici		Mania, disordini biporali, ideazione omicida
Patologie del sistema nervoso	Cefalea, capogiri*, riduzione della concentrazione	Sincope, emicrania, diminuzione della memoria, debolezza, ipoestesia, iperestesia, parestesia, tremore, disturbi del gusto, incubi notturni, sonnolenza	Neuropatia periferica	Coma, convulsioni, paralisi facciale		Ischemia cerebrale
Patologie dell’occhio		Visione offuscata, dolore oculare, infiammazione oculare, xeroftalmia	Emorragia retinica	Neuropatia ottica, papilledema, retinopatia vascolare, retinopatia, ulcera corneale	Perdita della vista	Distacco sieroso della retina
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Vertigini, otalgia	Perdita dell’udito
Patologie cardiache		Tachicardia, edema periferico, palpitazioni,		Infarto del miocardio, scompenso cardiaco congestizio, cardiomiopatia angina, aritmia, fibrillazione atriale, pericardite, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari		Vampate	Ipertensione	emorragia cerebrale, vasculite		Ischemia periferica
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Dispnea, tosse	Dispnea da sforzo, epistassi, nasofaringite, congestione dei seni nasali e paranasali, congestione nasale, rinite, mal di gola	Sibili	Polmonite interstiziale che include esito letale, embolia polmonare		Ipertensione arteriosa polmonare§
Patologie gastrointestinali	Diarrea*, nausea*, dolore addominale*	Vomito, dispepsia, disfagia, ulcerazioni della bocca, emorragia gengivale, glossite, stomatite, flatulenza secchezza delle fauci	Emorragia gastrointestinale	Ulcera peptica, pancreatite		Colite ischemica, pigmentazione della lingua
Patologie epatobiliari			Disfunzione epatica	Compromissione epatica, colangite, steatosi
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia, dermatite, prurito, secchezza cutanea	Psoriasi, orticaria, eczema, rash, aumento della sudorazione, disturbi cutanei, reazione di fotosensibilità, sudori notturni			Sindrome di Stevens-Johnson, angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo	Mialgia, artralgia	Mal di schiena, artrite, debolezza muscolare, dolore osseo, dolore al collo, dolore muscolo-scheletrico, crampi muscolari		Miosite		Rabdomiolisi
Patologie urinarie e renali				Insufficienza renale
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Impotenza
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, brividi*, dolore*, astenia, affaticamento, reazione al sito di iniezione*, irritabilità*	Dolore toracico, malattia simil-influenzale, malessere, letargia, vampate, sete
Esami diagnostici		Perdita di peso
Traumatismo e avvelenamento				Sovradosaggio di sostanza

* Queste reazioni avverse sono state comuni (≥ 1/100 - < 1/10) nei con CHB trattati con Pegasys in monoterapia ^§Definizione per classe farmacologica per i medicinali contenenti interferone, vedere di seguito ipertensione arteriosa polmonare. Descrizione di reazioni avverse selezionate Ipertensione arteriosa polmonare Casi di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) sono stati segnalati con i medicinali contenenti interferone alfa, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per IAP (quali ipertensione portale, infezione da HIV, cirrosi). Gli eventi sono stati segnalati in diversi punti di rilevazione temporale, in genere diversi mesi dopo l’inizio del trattamento con interferone alfa. Valori di laboratorio Il trattamento con Pegasys è risultato associato con anomalie dei valori di laboratorio: aumento delle ALT, aumento della bilirubina, disturbi elettrolitici (ipopotassiemia, ipocalcemia, ipofosfatemia), iperglicemia, ipoglicemia e aumento dei trigliceridi (vedere paragrafo 4.4). Fino al 2% dei pazienti, sia con Pegasys in monoterapia sia con trattamento di associazione con ribavirina, ha segnalato un aumento dei livelli delle ALT che ha portato a una modificazione della dose o alla sospensione del trattamento. Il trattamento con Pegasys è risultato associato con diminuzioni dei valori ematologici (leucopenia, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia ed emoglobina), che generalmente migliorano con la modificazione della dose, e ritornano ai valori pre-trattamento entro 4-8 settimane dal termine del trattamento (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Neutropenia moderata (CAN: 0,749 - 0,5 x 10⁹/l) e severa (CAN: < 0,5 x 10⁹/l) è stata osservata rispettivamente nel 24% (216/887) e nel 5% (41/887) dei pazienti che hanno ricevuto Pegasys 180 mcg e ribavirina 1000/1200 milligrammi per 48 settimane. Anticorpi anti-interferone L’1-5% dei pazienti trattati con Pegasys ha sviluppato anticorpi neutralizzanti anti-interferone. Come con altri interferoni, si è osservata una maggiore incidenza di anticorpi neutralizzanti nella CHB Tuttavia in nessuna delle due patologie vi è stata correlazione con una mancata risposta terapeutica. Funzionalità tiroidea Il trattamento con Pegasys è stato associato ad anormalità clinicamente significative nei valori di funzionalità tiroidea che hanno richiesto un intervento clinico (vedere paragrafo 4.4). La frequenza osservata (4,9%) in pazienti trattati con Pegasys e ribavirina (NV15801) è simile a quella osservata con altri interferoni. Valori di laboratorio in pazienti con co-infezione da HIV-HCV Sebbene tossicità ematologiche quali neutropenia, trombocitopenia ed anemia si siano verificate con maggior frequenza in pazienti con HIV-HCV, la maggior parte di esse è stata trattata mediante la modificazione della dose e l’impiego di fattori della crescita e solo di rado ha richiesto la sospensione anticipata del trattamento. La diminuzione dei livelli di CAN al di sotto di 500 cellule/mm³è stata osservata rispettivamente nel 13% e nell’11% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. È stata osservata una diminuzione delle piastrine al di sotto di 50.000 cellule/mm³ rispettivamente nel 10% e nell’8% dei pazienti che ricevevano Pegasys in monoterapia e in terapia di associazione. Rispettivamente nel 7% e nel 14% dei pazienti trattati con Pegasys in monoterapia o in terapia di associazione è stata segnalata anemia (emoglobina < 10 g/dl). Popolazione pediatrica Epatite cronica B In una sperimentazione clinica (YV25718) condotta su 111 pazienti in età pediatricatra i 3 e i 17 annitrattati con Pegasys per 48 settimane, il profilo di sicurezza è risultato comparabile a quello osservato negli adulti affetti da CHB e nei pazienti in età pediatrica affetti da CHC. Nei pazienti trattati con Pegasys nell’ambito dello studio YV25718, tra il basale e la Settimana 48 di trattamento, le variazioni medie dello Z-score dell’altezza e del peso per età erano rispettivamente a -0,07 (n=108) e -0,21 (n=106) in confronto a -0,01 (n=47) e -0,08 (n=47) nei pazienti non trattati. Alla Settimana 48 del trattamento con Pegasys è stata osservata rispetto alle curve di crescita di riferimento una riduzione percentile dell’altezza o del peso di oltre 15 percentili nel 6% e nell’11% dei pazienti rispettivamente per l’altezza e per il peso. Nel gruppo non trattato, tale riduzione è stata invece registrata nel 2% e nel 9% dei pazienti rispettivamente per l’altezza e per il peso. Per tali pazienti non si dispone di dati relativi al follow-up a lungo termine post-trattamento (vedere paragrafo 4.4). Epatite cronica C In uno studio clinico condotto in 114 pazienti in età pediatrica (dai 5 ai 7 anni di età) trattati con Pegasys in monoterapia o in associazione con ribavirina (vedere paragrafo 5.1), modifiche di dose si sono rese necessarie in circa un terzo dei pazienti, più comunemente per la comparsa di neutropenia e anemia. In generale, il profilo di sicurezza osservato nei pazienti in età pediatrica era simile a quello osservato negli adulti. Negli studi pediatrici, le reazioni avverse prevalenti nei pazienti trattati con Pegasys in associazione con ribavirina fino a 48 settimane sono stati la sindrome simil-influenzale (91%), mal di testa (64%), disturbi gastrointestinali (56%) e reazioni al sito di iniezione (45%). Un elenco completo di reazioni avverse riportate in questo gruppo di trattamento (n=55) è fornito nella Tabella 10. Sette pazienti che hanno ricevuto la terapia di associazione di Pegasys e ribavirina per 48 settimane hanno interrotto il trattamento per motivi di sicurezza (depressione, disturbi psichiatrici, perdita transitoria della vista, essudati retinici, iperglicemia, diabete mellito di tipo 1 e anemia). La maggior parte delle reazioni avverse riportate nello studio sono state di severità lieve o moderata. Reazioni avverse severe sono state riportate in 2 pazienti in trattamento nel gruppo della terapia di combinazione di Pegasys e ribavirina(iperglicemia e colecistectomia). Nei pazienti in età pediatrica è stata osservata un’ inibizione della crescita (vedere paragrafo 4.4). Dopo 48 settimane di trattamento, i pazienti in età pediatrica sottoposti a terapia di associazione a base di Pegasys e ribavirina hanno evidenziato un ritardo nell’aumento di peso e altezza rispetto al basale. Durante il trattamento è stata registrata una riduzione dei percentili "peso per età" e "altezza per età" rispetto alla popolazione di riferimento. Alla fine dei 2 anni di follow-up post-trattamento, la maggior parte dei pazienti è ritornata ai percentili delle curve di crescita di riferimento basali, sia per il peso che per l’altezza (il percentile del peso medio era pari al 64% al basale e al 60% 2 anni dopo il trattamento; il percentile dell’altezza media era pari al 54% al basale e al 56% 2 anni dopo il trattamento). Alla fine del trattamento, il 43% dei pazienti ha manifestato una riduzione percentile del peso uguale o superiore a 15 percentili, mentre il 25% (13 su 53) ha presentato una riduzione percentile dell’altezza uguale o superiore a 15 percentili sulle curve di crescita di riferimento. Due anni dopo il trattamento, il 16% (6 su 38) dei pazienti si è mantenuto al di sotto della curva del peso basale di almeno 15 percentili, mentre l’11% (4 su 38) si è mantenuto al di sotto della curva dell’altezza basale di almeno 15 percentili. Il 55% (21 su 38) dei soggetti che hanno completato lo studio originale è stato arruolato nel follow-up a lungo termine della durata massima di 6 anni post-trattamento. Lo studio ha dimostrato che la ripresa della crescita a 2 anni post-trattamento si è mantenuta fino a 6 anni dopo il trattamento. Per quanto riguarda alcuni soggetti che a 2 anni post-trattamento erano al di sotto della curva dell’altezza basale di almeno 15 percentili, a 6 anni post-trattamento è stato osservato un ritorno a percentili dell’altezza sovrapponibili al basale o è stato identificato un fattore causale non correlato al trattamento. L’entità dei dati disponibili non è sufficiente a concludere che l’inibizione della crescita causata dall’esposizione a Pegasys sia sempre reversibile. Tabella 10: Reazioni avverseriportate tra pazienti pediatrici con infezione da HCV e assegnati a Pegasys più ribavirina nello studio NV17424

Classificazione Sistemica Organica	Molto comune	Comune
Infezioni ed infestazioni		Mononucleosi infettiva, faringite streptococcica, influenza, gatroenterite virale, candidiasi, gastroenterite, ascesso dentale, orzaiolo, infezione delle vie urinarie, nasofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico		Anemia
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Riduzione dell’appetito	Iperglicemia, diabete mellito di tipo 1
Disturbi psichiatrici	Insonnia	Depressione, ansia, allucinazioni, comportamento anomalo, aggressività, rabbia, disturbo da deficit di attenzione/iperattività
Patologie del sistema nervoso	Mal di testa	Vertigini, disturbi dell’attenzione, emicrania
Patologie dell’occhio		Cecità transitoria, essudati retinici, disturbi della vista, irritazione dell’occhio, dolore all’occhio, prurito all’occhio
Patologie dell’orecchio e del labirinto		Dolore all’orecchio
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche		Dispnea, epistassi
Patologie gastrointestinali	Disturbi gastrointestinali	Dolore dell’addome superiore, stomatite, nausea, stomatite aftosa, disturbi del cavo orale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Rash, prurito, alopecia	Gonfiore del viso, eruzioni da farmaci
Patologie del sistema muscoloscheletrico, e del tessuto connettivo	Dolore muscoloscheletrico	Mal di schiena, dolore alle estremità
Patologie urinarie e renali		Disuria, incontinenza, disturbi delle vie urinarie
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella		Perdite vaginali
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Sindrome simil-influenzale, reazioni al sito d’iniezione, irritabilità, affaticamento	Piressia, ematoma al sito d’iniezione, dolore
Indagini diagnostiche		Valutazione psichiatrica anormale
Procedure mediche e chirurgiche		Estrazione dentale colecistectomia
Condizioni sociali		Problemi educativi

Valori di laboratorio Riduzioni dei valori di emoglobina, neutrofili, piastrine o aumentu dei livelli di ALT possono richiedere una riduzione della dose o l’interruzione permanente del trattamento (vedere paragrafo 4.2). La maggior parte della anomalie di laboratorio osservate nel corso dello studio clinico sono rientrate nei valori basali poco tempo dopo l’interruzione del trattamento. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo http://www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.