La tabella seguente riporta le frequenze degli effetti indesiderati di Paudien.Queste frequenze sono basate sulle frequenze degli eventi avversi che sono stati registrati in 4 studi clinici di fase III (n = 538 donne) e considerati almeno correlati al trattamento di Paudien.

Classificazione per sistemi e organi	Comune ≥1/100, < 1/10	Non comune ≥1/1,000, < 1/100
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	-	Aumento di peso
Disturbi psichiatrici	-	Depressione
		Anoressia nervosa
		Aggressività
		Insonnia
		Sonnolenza
		Nervosismo
		Anorgasmia
		Diminuzione della libido
Patologie del sistema nervoso	Cefalea	Emicrania
		Capogiri
		Parestesia
		Ipercinesia
Patologie vascolari	-	Trombosi venosa (dolore alle gambe)
		Tromboflebiti
		Ipertensione
		Epistassi
Patologie gastrointestinali	Nausea	Dolore addominale
		Diarrea
		Vomito
		Costipazione
		Flatulenza
		Secchezza della bocca
Patologie epatobiliari	-	Coliche biliari
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	-	Psoriasi
		Acne
		Prurito
		Sudorazione
		Secchezza della cute
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	-	Mialgia
		Crampi alle gambe
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Sanguinamento uterino/vaginale compreso spotting (le irregolarità di sanguinamento tendono a diminuire durante il trattamento continuo)	Disturbi endometriali
	Dolore al seno	Candidosi vaginale
	Vampate di calore	Dismenorrea
		Prurito genitale
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione		Astenia,
		Edema/Edema generalizzato/Edema al viso

Rischio di cancro al seno • Nelle donne che assumano una terapia estro/progestinica per più di 5 anni è segnalato un incremento di 2 volte del rischio di avere un carcinoma mammario diagnosticato, • L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro/progestiniche. • Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4). • Vengono riportati i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste. Million Women Study (MWS) Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Casi aggiuntivi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni *	Rischio relativo #	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS a base di soli estrogeni
50 - 65	9 - 12	1.2	1.2 (0 - 3)
Associazioni estro-progestiniche
50 - 65	9 - 12	1.7	6 (5 - 7)
* Tratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati
# Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso.
Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente.

Studi US WHI - Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
CEE a base di soli estrogeni
50 - 79	21	0.8 (0.7 - 1.0)	-4 (-6 - 0)*
CEE + MPA associazioni estro-progestiniche‡
50 - 79	17	1.2 (1.0 - 1.5)	+4 (0 - 9)
* Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario.
‡ Quando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici.

Rischio di carcinoma dell’endometrio Donne in postmenopausa con l’utero Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS. Nelle donne con l’utero, l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è raccomandato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4). In funzione della durata d’uso e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni. L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso di TOS estro/progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)). Carcinoma ovarico L’uso a lungo termine di TOS a base di soli estrogeni e combinato a base estro-progestinica è stato associato ad un lieve incremento del rischio di carcinoma ovarico. Nello studio Million Women Study di 5 anni sui TOS risultava in 1 caso extra su 2500 utilizzatrici. Rischio di tromboembolismo venoso La TOS è associata a un rischio relativo da 1,3 a 3 di sviluppare TEV, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI: Studi WHI - Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
TOS orale a base di soli estrogeni*
50 - 79	7	1.2 (0.6 - 2.4)	1 (-3 - 10)
Associazioni estro-progestiniche orali
50 - 79	4	2.3 (1.2 - 4.3)	5 (1 - 13)

* Studio in donne senza utero Rischio di coronaropatia Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro/progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4). Rischio di ictus ischemico L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS. Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4). Studi WHI combinati - Rischio aggiuntivo di ictus ischemico dopo 5 anni di utilizzo

Fascia di età (anni)	Incidenza per 1000 donne nel gruppo placebo nell’arco di 5 anni	Rischio relativo & 95%CI	Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI)
50 - 59	8	1.3 (1.1 - 1.6)	3 (1 - 5)

* Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico. Angioedema Gli estrogeni possono influenzare o esacerbare i sintomi di angioedema, in particolare nelle donne con angioedema ereditario. Altre reazioni avverse sono state riportate in associazione al trattamento estrogeno / progestinico: - Colecistopatia. - Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare - Probabile demenza dopo i 65 anni di età (vedere paragrafo 4.4). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.