Se non altrimenti specificato, quanto segue fa riferimento a un database globale sulla sicurezza relativo a 812 pazienti con tumori solidi trattati con paclitaxel in monoterapia nell’ambito di studi clinici. Poiché la popolazione con SK è molto particolare, alla fine di questa sezione è presentato un capitolo speciale riguardante uno studio clinico condotto in 107 pazienti. A meno che non sia altrimenti specificato, la frequenza e la gravità delle reazioni avverse sono in genere simili nei pazienti che ricevono paclitaxel per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma mammario o dell’NSCLC. Nessuna delle tossicità osservate è stata chiaramente influenzata dall'età. Una reazione di ipersensibilità significativa con possibile esito fatale (definita quale ipotensione di grado tale da richiedere trattamento, angioedema, insufficienza respiratoria acuta tale da rendere necessario l'impiego di broncodilatatori oppure orticaria generalizzata) si è verificata in 2 pazienti (<1%). Reazioni minori di ipersensibilità si sono manifestate nel 34% dei pazienti (17% di tutti i cicli). Queste reazioni lievi, principalmente vampate e rash cutanei, non hanno reso necessario alcun intervento terapeutico, né l'interruzione della terapia con il paclitaxel. La reazione avversa importante più frequente è stata la soppressione del midollo osseo. La neutropenia grave (< 500 cellule/mm≥) si è verificata nel 28% dei pazienti, peraltro non associata a episodi febbrili. Soltanto l'1% dei pazienti ha avuto neutropenia grave per ≥7 giorni. La trombocitopenia è stata riportata nell'11% dei pazienti. Il 3% dei pazienti ha presentato un nadir del numero di piastrine <50.000/mm³ almeno una volta nel corso dello studio. L’anemia è stata osservata nel 64% dei pazienti, ma è stata considerata grave (Hb <5 mmol/l) solo nel 6% dei casi. Incidenza e gravità dell'anemia sono correlate ai valori basali dell’emoglobina. In caso di combinazione del paclitaxel con il cisplatino, la neurotossicità, e soprattutto la neuropatia periferica, sono apparse più frequenti e più gravi con un’infusione di 175 mg/m² in 3 ore (85% neurotossicità, 15% grave) che con un’infusione di 135 mg/m² in 24 ore (25% neuropatia periferica, 3% grave). In pazienti con NSCLC e con carcinoma ovarico trattati con paclitaxel per 3 ore, seguito da cisplatino, è stato osservato un aumento evidente dell'incidenza di neurotossicità grave. La neuropatia periferica può manifestarsi dopo il primo ciclo e peggiorare con la crescente esposizione al paclitaxel. In pochi casi la neuropatia periferica è stata la causa dell’interruzione del trattamento con paclitaxel. I sintomi sensitivi sono di solito migliorati o si sono risolti entro diversi mesi dall’interruzione del trattamento con paclitaxel. Preesistenti neuropatie dovute a precedenti terapie non costituiscono una controindicazione alla terapia con paclitaxel. L’artralgia o la mialgia ha colpito il 60% dei pazienti ed è stata grave nel 13% dei casi. Le reazioni nel sito di iniezione durante la somministrazione endovenosa possono portare a edema localizzato, dolore, eritema e indurimento. Lo stravaso può occasionalmente causare cellulite. Sono stati descritti distacco e/o esfoliazione della cute, talvolta correlati a stravaso. Si possono osservare anche alterazioni del colore della cute. Raramente è stato riportato il ripetersi di reazioni cutanee nella sede di un precedente stravaso in seguito alla somministrazione di paclitaxel in un sito differente (cosiddetto “recall”). Non si conosce per ora un trattamento specifico delle reazioni da stravaso. In alcuni casi, l’insorgenza di reazione al sito di iniezione è stata osservata durante un’infusione prolungata o meno da una settimana a 10 giorni dopo. Alopecia: È stata osservata alopecia nel 87% dei pazienti con esordio improvviso. La pronunciata perdita di capelli ≥ 50% è attesa per la maggior parte dei pazienti che hanno manifestato alopecia. È stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), spesso in associazione con sepsi o insufficienza multi-organo. La tabella che segue elenca le reazioni avverse associate alla somministrazione di paclitaxel in monoterapia come infusione della durata di 3 ore nel trattamento della malattia metastatica (812 pazienti trattati in studi clinici), secondo quanto riportato nel corso della sorveglianza postmarketing* sul paclitaxel. La frequenza degli effetti indesiderati elencati di seguito è definita usando la convenzione seguente. Molto comuni (≥1/10); comuni (≥1/100, <1/10); non comuni (≥1/1.000, <1/100); rari (≥1/10.000, <1/1.000); molto rari (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Classificazione per Organi e Sistemi	Frequenza/reazioni avverse
Infezioni e infestazioni:	Molto comuni: infezioni (soprattutto delle vie urinarie o delle vie respiratorie superiori), con casi descritti di esito fatale
	Non comuni: shock settico
	Rari*: sepsi, peritonite, polmonite
	Molto rari*: colite pseudomembranosa
Patologie del sistema emolinfopoietico:	Molto comuni: mielosoppressione, neutropenia, anemia, piastrinopenia, leucopenia, emorragie
	Rari*: neutropenia febbrile
	Molto rari*: leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplasica
	Non nota: coagulazione intravascolare disseminata
Disturbi del sistema immunitario:	Molto comuni: reazioni minori di ipersensibilità (principalmente vampate ed eruzioni cutanee eccessive)
	Non comuni: reazioni significative di ipersensibilità che richiedono trattamento (per es. ipotensione, edema angioneurotico, distress respiratorio, orticaria generalizzata, brividi, mal di schiena, dolore toracico, tachicardia, dolori addominali, dolori alle estremità, sudorazione profusa e ipertensione)
	Rari*: reazioni anafilattiche
	Molto rari*: shock anafilattico
	Non nota: broncospasmo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione:	Rari*: disidratazione
	Molto rari*: anoressia
	Non nota*: sindrome da lisi tumorale
Disturbi psichici:	Molto rari*: stato confusionale
Patologie del sistema nervoso:	Molto comuni: neurotossicità (soprattutto neuropatia periferica)
	Rari*: neuropatia motoria (con risultante debolezza distale minore)
	Molto rari*: grande male, neuropatia autonomica (con conseguenti ileo paralitico e ipotensione ortostatica), encefalopatia, convulsioni, capogiri, atassia, cefalea
Patologie dell’occhio:	Molto rari*: disturbi a carico de+l nervo ottico e/o disturbi visivi (scotomi scintillanti), particolarmente in pazienti che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate
	Non nota*: edema maculare, fotopsia, mosche volanti
Patologie dell'orecchio e del labirinto:	Molto rari*: perdita dell'udito, ototossicità, tinnito, vertigini
Patologie cardiache:	Comuni: bradicardia
	Non comuni: infarto miocardico, blocco AV e sincope, cardiomiopatia, tachicardia ventricolare asintomatica, tachicardia con bigeminismo
	Rari: insufficienza cardiaca
	Molto rari*: fibrillazione atriale, tachicardia sopraventricolare
Patologie vascolari:	Molto comuni: ipotensione
	Non comune: trombosi, ipertensione, tromboflebite
	Molto rari*: shock
	Non nota*: flebite
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Rari*: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, fibrosi polmonare, polmonite interstiziale, dispnea, versamento pleurico
	Molto rari*: tosse
Patologie gastrointestinali:	Molto comuni: diarrea, vomito, nausea
	Rari*: occlusione intestinale, perforazione intestinale, colite ischemica, pancreatite
	Molto rari*: trombosi mesenterica, colite neutropenica, ascite, esofagite, stipsi
Patologie epatobiliari:	Molto rari*: necrosi epatica, encefalopatia epatica (per entrambe sono stati riportati casi con esito fatale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:	Molto comuni: alopecia
	Comuni: alterazioni lievi e transitorie delle unghie e della cute
	Rari*: prurito, rash, eritema
	Molto rari*: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, orticaria, onicolisi (i pazienti in terapia devono proteggere mani e piedi con una protezione solare)
	Non nota*: sclerodermia
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo:	Molto comuni: artralgia, mialgia
	Non nota*: lupus eritematoso sistemico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:	Molto comuni: infiammazione delle mucose
	Comuni: reazioni nel sito di iniezione (inclusi edema, dolore, eritema e indurimento localizzati; talvolta lo stravaso può dare origine a cellulite, fibrosi cutanea e necrosi cutanea)
	Rari*: piressia, astenia, edema, sensazione generale di malessere
Esami diagnostici:	Comuni: aumento grave di AST (SGOT) e fosfatasi alcalina
	Non comuni: aumento grave della bilirubina sierica
	Rari*: aumento della creatinina sierica

*come segnalato durante la sorveglianza post-marketing Pazienti affette da carcinoma mammario trattate con paclitaxel come terapia adiuvante dopo la terapia con AC hanno presentato maggiori tossicità neurosensoriali, reazioni di ipersensibilità, artralgia/mialgia, anemia, infezioni, febbre, nausea/vomito e diarrea rispetto alle pazienti trattate soltanto con AC. Tuttavia, la frequenza di questi eventi è stata sovrapponibile a quella osservata con l'uso del paclitaxel in monoterapia, come sopra riportato. Trattamento combinato Quanto segue si riferisce a due studi clinici principali con chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico (paclitaxel + cisplatino: oltre 1.050 pazienti), a due studi clinici di fase III con trattamento di prima linea del carcinoma mammario metastatico, di cui uno ha preso in esame la combinazione con doxorubicina (paclitaxel + doxorubicina: 267 pazienti) e l'altro quella con trastuzumab (analisi pianificata del sottogruppo paclitaxel + trastuzumab: 188 pazienti) e a due studi clinici di fase III per il trattamento dell’NSCLC in stadio avanzato (paclitaxel + cisplatino: oltre 360 pazienti) (vedere paragrafo 5.1). Somministrato come infusione di 3 ore per la chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, neurotossicità, artralgia/mialgia e ipersensibilità sono state riscontrate più frequentemente e con caratteristiche di maggiore gravità nelle pazienti trattate con paclitaxel seguito da cisplatino, rispetto a quelle trattate con ciclofosfamide seguita da cisplatino. La mielodepressione è apparsa meno frequente e meno grave con l'infusione di 3 ore di paclitaxel seguita da cisplatino, rispetto al trattamento con ciclofosfamide seguita da cisplatino. Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma mammario metastatico, con la somministrazione di paclitaxel (220 mg/m²) come infusione di 3 ore, 24 ore dopo la doxorubicina (50 mg/m²), sono stati riportati con maggiore frequenza e gravità neutropenia, anemia, neuropatia periferica, artralgia/mialgia, astenia, febbre e diarrea rispetto alla terapia standard FAC (5-FU 500 mg/m², doxorubicina 50 mg/m², ciclofosfamide 500 mg/m²). Durante il trattamento con il regime paclitaxel (220 mg/m²)/doxorubicina (50 mg/m²), nausea e vomito sono stati riportati con minor frequenza e gravità rispetto alla terapia standard FAC. L'uso di corticosteroidi può aver contribuito a ridurre la frequenza e la gravità di nausea e vomito nel braccio trattato con paclitaxel/doxorubicina.In seguito alla somministrazione di paclitaxel come infusione di 3 ore in combinazione con trastuzumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma mammario metastatico, i seguenti eventi (indipendentemente dal rapporto con il paclitaxel o il trastuzumab) sono stati riportati più frequentemente che non con il paclitaxel in monoterapia: insufficienza cardiaca (8% vs. 1%), infezioni (46% vs. 27%), brividi (42% vs. 4%), febbre (47% vs. 23%), tosse (42% vs. 22%), eruzione cutanea (39% vs. 18%), artralgia (37% vs. 21%), tachicardia (12% vs. 4%), diarrea (45% vs. 30%), ipertensione (11% vs. 3%), epistassi (18% vs. 4%), acne (11% vs. 3%), herpes simplex (12% vs. 3%), lesioni accidentali (13% vs. 3%), insonnia (25% vs. 13%), rinite (22% vs. 5%), sinusite (21% vs. 7%) e reazione nel sito di iniezione (7% vs. 1%). In alcuni casi le differenze nella frequenza possono essere dovute all'incremento del numero e della durata dei trattamenti con la combinazione paclitaxel/trastuzumab, rispetto al paclitaxel in monoterapia. Eventi gravi sono stati riportati con percentuali simili in pazienti trattate con paclitaxel/trastuzumab o con paclitaxel in monoterapia. In caso di somministrazione di doxorubicina in combinazione con paclitaxel nel carcinoma metastatico mammario, sono state osservate anomalie della contrazione cardiaca (riduzione ≥ 20% della frazione di eiezione ventricolare sinistra) nel 15% delle pazienti, rispetto al 10% con il trattamento standard FAC. L’insufficienza cardiaca congestizia è stata osservata in meno dell'1% dei casi in entrambi i bracci di trattamento (quello con paclitaxel/doxorubicina e quello con la terapia standard FAC). La somministrazione di trastuzumab in combinazione con paclitaxel in pazienti precedentemente trattate con antracicline ha provocato un aumento della frequenza e della gravità della disfunzione cardiaca, rispetto alle pazienti trattate con paclitaxel in monoterapia (classi NYHA I/II 10% vs. 0%; classi NYHA III/IV 2% vs. 1%), e raramente è stata associata a morte (vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del trastuzumab). In tutti, tranne che in questi rari casi, le pazienti hanno risposto a un appropriato trattamento medico. La polmonite da radiazioni è stata descritta in pazienti contemporaneamente sottoposte a radioterapia. Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS Sulla base di uno studio clinico che ha incluso 107 pazienti, la frequenza e la gravità degli effetti indesiderati, ad eccezione di quelli ematologici ed epatici (vedi oltre), sono generalmente simili tanto nei soggetti trattati per SK quanto in quelli trattati con paclitaxel in monoterapia per altri tipi di tumori solidi. Patologie del sistema emolinfopoietico: la mielodepressione è stata la tossicità dose-limitante più importante. La neutropenia è la più importante tossicità ematologica. Nel corso del primo ciclo di trattamento, si è verificata neutropenia grave (<500 cellule/mm³) nel 20% dei pazienti. Durante l'intero periodo di trattamento è stata osservata neutropenia grave nel 39% dei pazienti. La neutropenia ha avuto una durata di oltre 7 giorni nel 41% dei casi, perdurando per 30-35 giorni nell'8% dei pazienti. In tutti i pazienti seguiti, essa si è risolta entro 35 giorni. L'incidenza della neutropenia di IV grado di durata ≥7 giorni è stata del 22%. La neutropenia febbrile correlata al paclitaxel è stata osservata nel 14% dei pazienti e nell'1,3% dei cicli di trattamento. Durante la somministrazione del paclitaxel sono stati osservati 3 episodi settici (2,8%) correlati al farmaco, che sono risultati fatali. La piastrinopenia è stata osservata nel 50% dei pazienti, ed è stata grave (<50.000 cellule/mm³) nel 9% dei casi. Solo nel 14% dei casi si è verificata, almeno una volta durante il trattamento, una riduzione del numero di piastrine a <75.000/mm³. Episodi di sanguinamento correlati al paclitaxel sono stati riportati in meno del 3% dei pazienti, ma si è trattato di episodi emorragici localizzati. L’anemia (Hb <11 g/dl) è stata osservata nel 61% dei pazienti ed è stata grave (Hb <8 g/dl) nel 10% dei casi. La trasfusione di globuli rossi si è resa necessaria nel 21% dei pazienti. Patologie epatobiliari: nei pazienti (>50% in trattamento con inibitori delle proteasi) con funzione epatica normale al basale si è registrato un aumento dei livelli ematici di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST (SGOT) rispettivamente nel 28%, 43% e 44% dei casi. Per ciascuno di questi parametri gli incrementi sono stati gravi nell’1% dei casi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-re azione-avversa.